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关于研究主题“核外 DNA 激活 cGAS-STING 通路及其对人类疾病的药物调节”的社论
着丝粒缺陷、染色体不稳定性和伴随的 cGAS-STING 通路激活与纤维化标志物增加相关，表明 cGAS-STING 通路与人类疾病的免疫调节有关（Paul 等人，2022 年；Contreras-Galindo 等人，2023 年）。该研究课题促进了对人类疾病中 cGAS-STING 通路激活的多学科理解。此外，它旨在强调 cGAS-STING 调节剂的进展，为治疗自身免疫性疾病和癌症的药物研发工作做出贡献。环鸟苷酸环化酶 (cGAS) 对核外 DNA（无论是自身的还是外来的）的检测在人类健康中起着至关重要的作用（Dvorkin 等人，2024 年）。当 cGAS 与核外 DNA 结合时，它会刺激第二信使环磷酸鸟苷 (cGMP) 的产生，从而激活干扰素基因刺激物 (STING)。STING 激活会触发各种细胞反应，包括干扰素调节因子 3 (IRF3) 的激活和干扰素的释放 (Hopfner and Hornung，2020 年)。cGAS-STING 通路激活可导致多种结果，例如细胞周期停滞、细胞凋亡和免疫系统的募集 (Decout 等人，2021 年)。最近的研究结果表明，染色体分离缺陷可激活系统性硬化症中的 cGAS-STING 通路，可能导致异常的自身免疫反应 (Paul 等人，2022 年)。研究人员正在努力寻找特定且有效的 cGAS-STING 抑制剂，以抑制自身免疫性疾病中的 cGAS-STING 通路。最近的一项研究表明，黄酮类化合物对 cGAS-STING 通路有效（Li 等人，2023 年），此外，黄酮类化合物还具有很强的抗炎活性（Gonfa 等人，2023 年）。本研究课题还强调了甘草提取物和甘草多糖对 cGAS-STING 通路的功效。相反，cGAS-STING 激动剂可能具有治疗益处；最近的一项研究表明，激活该通路会诱导 IFN-β 并启动 CD8 + T 细胞
社会研究中的数量和质量
本书着重于关于定量和定性研究的辩论，该辩论在1960年代扎根，尽管许多中央主题都可以追溯到几个世纪以来。在许多学科中都感受到了辩论的基本术语，这些学科构成了社会科学，特别是社会学，社会心理学，教育研究，组织研究和评估研究。关于定量和定性研究的性质和相对美德的讨论揭示了哲学问题以及对数据收集方法的美德和弊端的混合，这两个研究传统都与之相关。在本书中，我谈到了辩论中参与者通常认为的定量和定性研究的性质。辩论倾向于提供这两种传统的一定夸张的肖像，因此本书的一个主题之一是实际研究实践可以偏离这些描述的方式。我还研究了在辩论中提出的两个传统中的研究人员的实践与潜在的哲学立场之间的实践之间存在明确联系的程度。还检查了整合定量和定性研究的可能性。这本书是由本科生和研究生撰写的，研究了社会学，社会杂技，教育，组织研究，社会政策和类似学科等领域的研究方法。我借鉴了与社会科学领域的各种主题和领域有关的研究，以增强本书的一般吸引力。我要感谢在拉夫堡大学参加我的研究方法课程的十三代大学生。本书中的许多想法源于此联系人。学生经常拒绝接受有关定量和定性研究的辩论的许多极端版本，这使我对许多问题的理解都提高了我自己的赞赏。马丁·布尔默（Martin Bulmer）一直是一位支持和非常有用的编辑。他的评论和批评极大地
脑血管影响爆炸引起的...
多种有限元 (FE) 模型可用于预测人脑与爆炸波相互作用后产生的生物力学反应，这些模型已证实纳入脑表面回旋、主要脑静脉以及使用非线性脑组织特性来提高模型准确性的重要性。我们假设，纳入更详细的脑静脉和动脉网络可进一步增强模型预测的生物力学反应，并有助于识别爆炸引起的脑损伤的相关因素。为了更全面地捕捉人脑组织对爆炸波暴露的生物力学反应，我们将之前已验证可承受钝性撞击的三维 (3-D) 详细脉管人头 FE 模型与 3-D 冲击波管 FE 模型耦合在一起。利用耦合模型，我们计算了人头面对来袭爆炸波时，爆炸过压 (BOP) 相当于 68、83 和 104 kPa 的生物力学反应。我们通过将模型预测的颅内压 (ICP) 值与之前在尸体头部进行的冲击波管实验收集的数据进行比较，验证了我们的 FE 模型，该模型包括详细的脑静脉和动脉网络、脑回和脑沟以及高粘弹性脑组织特性。此外，为了量化包含更全面的脑血管网络的影响，我们将详细血管模型与简化血管模型和无血管模型在相同爆炸载荷条件下的生物力学响应进行了比较。对于三个 BOP，预测的 ICP 值与额叶的实验结果非常吻合，峰值压力差异为 4 – 11%，相移差异为 9 – 13%。正如预期的那样，加入详细的脑血管系统不会影响 ICP，但是，它会使峰值脑组织应变重新分布多达 30%，并产生高达 7% 的峰值应变差异。与仅包含主要脑静脉的现有减少血管 FE 模型相比，我们的高保真模型重新分布了大部分脑组织的应变，这凸显了在人头 FE 模型中加入详细的脑血管网络的重要性，以便更全面地解释爆炸暴露引起的生物力学反应。
机器学习利用入院时的数据预测创伤性脑损伤后的三种结果：一项开发和验证的多中心研究
摘要 准确识别可从有希望的治疗方法中受益的患者非常困难，这使得证明创伤性脑损伤 (TBI) 新疗法的有效性变得具有挑战性。尽管机器学习越来越多地应用于这项任务，但现有的二元结果预测模型不足以对 TBI 患者进行有效分层。本研究的目的是开发一个准确的三类结果预测模型，以便对患者进行适当的分层。为此，使用自 2018 年 1 月以来日本六家医院收治的 1200 名钝性 TBI 患者（每家机构 200 例连续病例）的回顾性平衡数据进行模型训练和验证。我们纳入了在急诊科获得的 21 个预测因子，包括年龄、性别、六项临床发现、四个实验室参数、八个计算机断层扫描结果和一项紧急开颅手术。我们开发了两种机器学习模型（XGBoost 和密集神经网络）和逻辑回归模型，以根据出院时的格拉斯哥预后量表扩展版 (GOSE) 预测三类结果。使用 n = 1000 的训练数据集开发预测模型，并使用引导法在验证数据集（n = 80）和测试数据集（n = 120）上进行两轮验证，评估其预测性能。在总共 1200 名患者中，患者年龄中位数为 71 岁，199 名（16.7%）患有严重 TBI，104 名患者（8.7%）接受了紧急开颅手术。住院时间中位数为 13.0 天。三级结果为 709 例患者（59.1%）恢复良好/中度残疾，416 例患者（34.7%）严重残疾/植物状态，75 例患者（6.2%）死亡。XGBoost 模型在最终验证中表现良好，灵敏度为 69.5%，准确率为 82.5%，受试者工作特征曲线下面积为 0.901。在受试者工作特征曲线分析方面，XGBoost 略胜于基于神经网络和逻辑回归的模型。特别是，XGBoost
抽水蓄能资产也应免于 RRO - AEMC
致：澳大利亚能源市场委员会 通过 AEMC 网站 回复：ZEN 提交的关于零售商可靠性义务豁免的规则变更请求 ZEN Energy (ZEN) 正在积极开发千兆瓦级抽水蓄能项目，即西悉尼抽水蓄能项目，目标是在 2030 年代初投入使用。我们欢迎有机会对上述规则变更请求提出意见。 关于 ZEN Energy ZEN 是澳大利亚第一家制定近期科学减排目标的电力零售商，该目标与将全球变暖限制在 1.5°C 以内相一致。ZEN 汇集了一个可持续发展驱动的客户社区（政府、企业、行业和居民）、可再生能源供应商和资本合作伙伴。我们的一些主要客户包括南澳大利亚州政府、CSIRO 在新南威尔士州、维多利亚州和澳大利亚首都领地的站点，以及由 25 个地方议会组成的南悉尼地区议会组织 (SSROC)。 ZEN 已与 25 个太阳能和风力发电场签订了可再生能源和环境证书，并正在积极增加其固定的可再生能源供应。ZEN 刚刚开始在南澳大利亚建造 111MW/291 MWh Templers BESS，并正在推进整个大陆国家能源市场 (NEM) 的存储和发电资产开发渠道。作为一家电力零售商，ZEN 为客户提供长期合同，通常为 10 年。其客户不会直接看到批发电力市场状况，而是通过 ZEN 的电力组合看到风险管理产品。ZEN 认为，客户（以及更广泛的消费者）面临的最大价格风险是冬季的长期风旱以及这些时期对天然气市场耦合的高度依赖。合适的长期存储 (LDS) 是缓解消费者这一风险的真正方法，尤其是长期抽水蓄能，其规模和设计可以减轻价格波动及其持续时间。对规则变更请求的反馈：抽水蓄能资产也应免于 RRO ZEN 支持规则变更请求，并表示抽水蓄能资产也应免于零售商可靠性义务 (RRO) 责任。
故障安全
工业革命期间，欧洲各地的技术蓬勃发展，为成功的创新者和工业间谍带来了丰厚的回报——而这两者都不缺！这种回报的承诺为思想的相互交流提供了驱动力，产生了一系列的好处。争论不同创新的相对优点及其在工业经济发展中的作用会带来很多乐趣，但选择一种发展而放弃其他发展可能会错过协同作用。本书推迟了这种乐趣，转而关注金属技术的重要性，从钢铁开始，特别是对如何预测工程部件故障的理解。然而，在零件发生故障之前，它必须被制造出来。在黑色金属中生产有用的形状过去和现在都具有这样的特点：制造形状所需的特性与使该形状有用的特性之间存在根本冲突。形成湿粘土很容易，但制成的罐子只有在烧制后其特性才会发生变化，从而有利于性能。当熔融金属被铸造并凝固成有用的形状时，其特性也会发生类似的巨大变化；铁和钢最有用的成型和变化是在固态下制造压力容器、梁和饮料罐。有利于制造的特性和有利于性能的特性之间的相互作用是微妙的。一种很容易轧制或拉成管状的金属，不像难以成型的金属那样能抵抗日常使用中的损坏。在十九世纪初，人们对这种区别知之甚少。炼铁和炼钢过程中产生的肮脏、高温化学反应产生了质量和性能各异的金属。反过来，故障证据既常见又令人困惑。然而，早期工程师面临的最令人困惑的问题是，他们昂贵的结构由坚固、坚硬的钢制成，经常意外地断裂。一个成功的金属切割工具不应该变钝或容易碎裂，成功的大炮不应该爆裂，矿链不应该在使用中断裂；但它们却碎裂、爆裂和断裂，而且数量众多。从十九世纪初开始，花了八十年的时间才有了一套像样的工程模型和数据工具包，可以理解金属零件和结构的失效和断裂。本文将探讨这些关于工程故障的想法的发展
神经探针插入水凝胶脑模型时的开裂模式和力动力学
摘要 目的. 将穿透性神经探针插入大脑对于神经科学的发展至关重要，但它涉及各种固有风险。原型探针通常插入水凝胶基大脑模型中，并分析其机械响应以了解体内植入期间的插入力学。然而，人们对神经探针在水凝胶大脑模型中插入动力学的潜在机制，特别是开裂现象，仍了解不足。这种知识差距导致在将模型研究获得的结果与在体内条件下观察到的结果进行比较时出现误解和差异。本研究旨在阐明探针的锐度和尺寸对探针插入水凝胶模型时出现的开裂机制和插入动力学的影响。方法. 系统地研究了由尖端角度、宽度和厚度定义的不同柄形状的假探针的插入。透明水凝胶中插入引起的裂纹用不混溶染料加重，通过原位成像跟踪，并记录相应的插入力。开发了三维有限元分析模型来获得探针尖端和幻像之间的接触应力。主要结果。研究结果揭示了一种双重模式：对于尖锐、细长的探针，由于与插入方向一致的直裂纹不断扩展，插入力在插入过程中始终保持在较低水平。相反，钝的、厚的探针会产生很大的力，并且随着插入深度的增加而迅速增加，这主要是由于形成了具有锥形裂纹表面的分支裂纹，以及随后的内部压缩。这种解释挑战了传统的理解，即忽视了开裂模式的差异，并将增加的摩擦力视为导致更高插入力的唯一因素。通过实验确定了区分直裂纹和分支裂纹的关键探针锐度因素，并从三维有限元分析中得出了两种开裂模式之间转变的初步解释。意义。本研究首次提出了神经探针插入水凝胶脑模型时两种不同开裂模式的机制。建立了开裂模式与插入力动力学之间的相关性以及探针锐度的影响，通过模型研究为神经探针的设计提供了见解，并为未来研究探针植入过程中脑组织开裂现象提供了参考。
靶向 CD96 可通过增强宫颈癌中的 CD8+ TIL 功能来克服 PD-1 阻断耐药性
摘要 背景 复发性和晚期宫颈癌 (CC) 的预后仍然很差，因此需要新型疗法来治疗。尽管针对程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 通路的疗法已被批准用于治疗 CC，但很大一部分患者表现出先天性耐药性。联合使用检查点抑制剂可以增强其疗效。方法 从 CC 患者获取血液样本、肿瘤标本和瘤周 (PT) 组织。通过流式细胞术分析 CC 标本中 CD8+ T 细胞的抑制性受体表达和表型分析。通过免疫组织化学和免疫荧光测量肿瘤细胞表达的 CD96 配体。通过基于 CC 标本单细胞培养的离体治疗试验评估对派姆单抗的敏感性。使用离体治疗试验和人乳头瘤病毒阳性 TC-1 异种移植小鼠模型在体内探索 PD-1 和/或 CD96 阻断的疗效。结果我们发现对 PD-1 阻断不敏感的 CC 患者的 CD8+ 肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 上 CD96 表达升高。这些表达 CD96 的 CD8+ TIL 通常共表达 PD-1。来自 scRNA-seq 数据的 CD96+CD8+/CD96−CD8+ T 细胞基因特征的比例与宫颈鳞状细胞癌和宫颈腺癌患者的不良生存率显着相关。与血液和 PT 组织相比，与 CD96 竞争的共刺激受体 CD226 在肿瘤中下调。CD96 和具有 Ig 和 ITIM 结构域的 T 细胞免疫受体 (TIGIT) 在肿瘤内 CD8+ T 细胞上上调。CD226/CD96/TIGIT 信号配体在 CC 肿瘤组织中广泛表达。表型分析显示，PD-1+CD96+CD8+ TIL 表现出终末衰竭效应表型，T 细胞免疫球蛋白黏蛋白受体 3 (TIM-3) 和颗粒酶 B (GZMB) 水平高，促炎细胞因子和细胞毒性分子水平极低。PD-1+CD96 细胞表现出前体衰竭表型，TCF-1 阳性。PD-1 阻断后，CD8+ TIL 进一步上调 CD96。CD96 阻断治疗显著增强了 PD-1 阻断，从而抑制肿瘤生长，并改善小鼠和 CC 标本模型中 CD8+ TIL 的功能。
社论：生命周期内多模态人脑成像和分析的最新进展：从映射到状态预测
在临床前动物模型中，研究人员可以在同一薄层组织中探测神经元内的活动[例如立即早期基因蛋白产物（Mcreynolds 等人，2018 年；Aparicio 等人，2022 年）]，检查神经元的投射和/或突触支配[例如管道或病毒追踪（Card and Enquist，1999 年；Saleeba 等人，2019 年）]，并确定神经化学表型[例如免疫组织化学（Magaki 等人，2019 年）]。通过临床前方法可以实现很高的机制特异性。在了解人脑方面，神经影像学为研究人员提供了非侵入性地探测大脑结构、功能和连接的机会，但它也并非没有局限性。例如，功能性磁共振成像 (fMRI) 中的血氧水平依赖性 (BOLD) 信号是基于氧合血红蛋白取代脱氧血红蛋白的神经激活的代理，而其本身并不是神经活动 (Huettel 等人，2009 年)。此外，扩散加权成像 (DWI) 和衍生的纤维束成像根据受神经成分限制的水分子扩散来推断白质结构，并不代表特定的神经元靶点或突触支配。因此，已知的临床前模型中的神经解剖学和功能文献极大地增强了对神经影像学发现的解释，努力在这些方法之间找到趋同非常重要 (例如，Folloni 等人，2019 年；Haber 等人，2021 年)。类似地，临床前模型或死后人脑的解剖技术（例如钝性和/或纤维解剖）与神经影像学（例如纤维束成像）之间的共识也很重要（Wu 等人，2016 年；Oler 等人，2017 年；Pascalau 等人，2018 年）。尽管神经影像学存在局限性，但仍有很大潜力利用不同的神经影像学模式的优势并整合这些模式，以更广泛地了解神经动力学，并对无数发育、情感、认知和临床问题有更深入的机制理解。不同的神经影像学模式可能揭示与早期经验不同维度的关系，从而为神经发育提供见解。例如，扩散光谱成像揭示了童年威胁（即虐待和创伤事件）与剥夺（即社会经济）对终纹白质的对立关系（Banihashemi 等人，2021b）。此外，静息态功能连接揭示了创伤事件与中枢内脏网络连接之间的关系（Banihashemi 等人，2022），而应激源诱发的活动揭示了
水稻中靶向、高效的序列插入和替换
CRISPR–Cas9 方法已被用于在植物中产生随机插入和缺失、大量缺失、短序列的靶向插入或替换以及精确的碱基变化 1 – 7 。然而，用于功能基因组学研究和作物性状改良所需的长序列和基因的靶向插入或替换的通用方法很少，并且很大程度上取决于选择标记的使用 8 – 11 。基于在哺乳动物细胞中开发的方法 12 ，我们利用化学修饰的供体 DNA 和 CRISPR–Cas9 将长达 2,049 个碱基对 (bp) 的序列（包括增强子和启动子）插入水稻基因组，效率为 25%。我们还报道了一种依赖于同源性定向修复、化学修饰的供体 DNA 和目标位点串联重复序列的基因替换方法，以 6.1% 的效率实现了长达 130 bp 的序列的替换。在哺乳动物细胞中，使用平端的、5'-磷酸化的双链寡脱氧核苷酸 (dsODN)，在两条 DNA 链的 5' 和 3' 端带有两个硫代磷酸酯键，可导致寡脱氧核苷酸 12 的强有力靶向整合。硫代磷酸酯键修饰旨在稳定细胞中的寡核苷酸，而 5'-磷酸化可促进非同源末端连接 (NHEJ)，这是修复双链断裂 (DSB) 的主要途径，尤其是在培养细胞中。在用于再生小植株的培养植物细胞中，例如水稻愈伤组织细胞，NHEJ 也是主要的 DSB 修复途径 10,13。因此，这种类型的修饰 dsODN 可能会提高植物细胞中靶向插入的效率。为了验证这一假设，从水稻ADH1（酒精脱氢酶1）14 的5′非翻译区（UTR）中取出一个60bp的翻译增强子（ADHE）作为供体DNA，插入水稻的主要耐盐基因座SKC1（补充表1）15。如图1a所示，体外合成的ADHE供体DNA两侧有两个带有硫代磷酸酯键和5′-磷酸化修饰的核苷酸（ADHE；见补充图1b）。为了与传统供体DNA进行比较，还合成了未修饰的单链和双链寡脱氧核苷酸（ssADHE和dsADHE），带有三核苷酸多态性以供检测（图1b和补充图1b）。设计了一个针对 5 ʹ UTR 的单向导 RNA (sgRNA) (sgRNA-1)，并将其构建到 CRISPR–Cas9 载体 pCBSG032 中（图 1c 和补充图 1a）。将三个供体 DNA 寡核苷酸按等摩尔比例混合，然后通过粒子轰击法将其与 CRISPR–Cas9 质粒 DNA (sgRNA-1) 一起引入中花 11 (ZH11) 水稻愈伤组织中。