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CD3xCD19 DART 分子治疗诱导非
摘要背景双特异性抗体是治疗 B 细胞恶性肿瘤的有前途的新型疗法。目前尚不清楚它们是否会导致强大的 T 细胞活化（尽管慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 中存在描述的 T 细胞功能障碍），并且能够有效靶向高危或维奈克拉耐药样本。方法在 CD3xCD19 双亲和力重靶向分子 (CD3xCD19 DART) 存在下，将 CD19 + 细胞系或原发性（高危）CLL 与健康供体 (HD) 或 CLL 衍生的 T 细胞体外共培养。使用流式细胞术分析细胞毒性、T 细胞活化、增殖和效应分子产生。结果在此，我们报告双特异性 CD3xCD19 DART 介导 HD T 细胞有效杀死 CD19 + 细胞系和原发性 CLL 细胞，无论免疫球蛋白重链可变区 (IGHV) 突变状态 TP53 状态或化疗、依鲁替尼或维奈克拉敏感性如何。尽管 TCR 刺激 CLL 衍生的 T 细胞会导致 T 细胞活化和增殖功能障碍，但用 CD3xCD19 DART 治疗会导致 CLL 衍生和 HD 衍生的 T 细胞出现类似的活化特征。一致地，在 CD3xCD19 DART 存在下，CLL 衍生的 T 细胞与 JeKo-1 或 CLL 细胞共培养会导致 CD4 + 和 CD8 + T 细胞均产生显著的细胞毒性。用 CD40L 刺激 CLL 细胞后，由于 Bcl-2 家族成员（如 Bcl-XL）的上调，CLL 细胞对抗凋亡 Bcl-2 蛋白 venetoclax 的特定抑制剂产生了耐药性。尽管如此，CD40L 刺激的 CLL 细胞在 CD3xCD19 DART 治疗中裂解的效率与未刺激的 CLL 细胞一样高。进一步研究 CD3xCD19 DART 介导杀伤机制表明，裂解依赖于颗粒，但与 BAX/BAK 或 caspase 活性无关，表明细胞死亡为非凋亡性。结论这些数据表明，CLL 中的 CD3xCD19 DART 通过非凋亡机制导致强效 T 细胞活化和高风险维奈克拉耐药 CLL 细胞裂解。
CD19 嵌合抗原受体 T 细胞疗法在治疗 B 细胞恶性肿瘤中提高疗效的关键因素叙述性回顾
最近，Turtle 等人报道，在淋巴细胞清除化疗后，使用 CD19 CAR-T 细胞治疗 B-ALL 的 29 名患者中，有 27 名（93%）在骨髓 (BM) 中实现了白血病原始细胞缓解 (14)。Bhoj 等人报道了一项关于 CTL019 治疗患者中 CD19-CAR T 持久性的临床试验 (13)。他们的研究表明，几种疫苗在治疗后至少 6-12 个月内保持相对稳定。此外，自体受体（平均 201 天）和同种异体受体（51 天）之间的 CAR T 细胞持久性不同 (12)。然而，不同研究的临床结果各不相同。在 Brudno 的研究中，20 名患者中只有 8 名获得缓解，其中包括两次部分缓解 (15)。提高疗效的关键因素仍不清楚。在这篇综述中，我们讨论了影响
CD19嵌合抗原受体T细胞的功效和安全性在11例复发/难治性B细胞淋巴瘤治疗中：单中心
淋巴瘤治疗已进入免疫疗法时代。嵌合抗原受体（CAR）治疗是过去20年中开发的有前途的肿瘤继发性免疫细胞治疗方法之一。CAR修饰的T细胞（CAR T细胞）特异性地识别肿瘤细胞表面抗原，以避免内源性T细胞受到主要的组织相容性复合物的限制，这是一种有效的治疗方法，可以克服血液恶性肿瘤。基因设计的嵌合抗原受体T细胞（CAR TS）促进了具有更高精度的免疫疗法策略。CAR T允许T淋巴细胞通过遗传修饰表达特定的CAR，可以通过该修饰识别靶抗原并杀死靶细胞（11）。CAR T细胞与特定的肿瘤抗原具有很强的亲和力，并且可以有效地杀死表达相应抗原的肿瘤细胞。CD19在分化的不同阶段在B淋巴细胞表面特别表达。在正常组织中，CD19仅在成熟的B细胞，前体B细胞和浆细胞中表达，但是造血干细胞和非造血性干细胞不表达CD19。大多数B细胞恶性肿瘤细胞表达CD19，CD19抗原在超过95％的B细胞淋巴瘤病例中表达。因此，靶向CD19的CAR T细胞可用于治疗B细胞淋巴瘤（12,13）。
抗体 - 药物结合物（ADC）loncastuximab tesirine（ADCT-402）靶向CD19显示出强大的体外抗淋巴瘤活性
剂量宣传研究，以评估ADCT-402的耐受性，安全性，药代动力学和抗肿瘤活性
UCART19的初步结果，同种异体抗CD19 ...
- 形态学或MRD +（≥1x10-3通过流量细胞仪和/或QPCR） - 耗尽了可用治疗方法，OP：ONS•ins•INVES：GA：ONAL基因或细胞治疗产品•没有临床上可疑的临床疑问的外交介绍性介绍•无足够的肾脏，无液体，肺部和心脏：白血病