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患者的人口统计学，病毒学和临床特征
自体抗CD19和抗BCMA CAR-T细胞在自身免疫性疾病适应症中表现出显着的功效（1，2）。为自身免疫性疾病开发同种异体CAR-T，由于可访问性，成本效益，现成的可用性提高，因此非常有吸引力的选择。（3，4）。此外，对于危害生命的癌症以外的适应症，例如自身免疫性疾病，安全要求甚至更高。因此，使用最小基因编辑的CAR特定于位置集成可能是设计同种异体CAR-T细胞的理想选择，以避免随机的插入诱变并支持大规模的生产性。因此，我们使用旨在治疗包括全身性红斑狼疮（SLE）在内的自身免疫性疾病的旨在治疗自身免疫性疾病的旨在治疗自身免疫性疾病的双重靶向CD19和BCMA同种异体CAR-T细胞（HY034）。
通过结合 T 细胞结合双特异性抗体克服白血病异质性
摘要 背景 白血病约占人类所有癌症的 5%。尽管治疗方法取得了进展，但仍有相当多的患者死于该疾病。尽管进行了强化化疗或靶向治疗，但几种白血病亚型本质上对治疗的抵抗力更强。 方法 在这里，我们描述了基于人源化 IgG 框架使用 IgG(L)-scFv 格式针对急性淋巴细胞白血病 (ALL) 和急性髓细胞白血病 (AML) 上表达的两个靶点生成 T 细胞接合 (CD3) 双特异性抗体 (BsAb)。 结果 每种 BsAb 在体外和异种移植模型中均介导针对 ALL (CD19) 和 AML (CD33) 的强效抗白血病作用。重要的是，CD19 特异性 BsAb (BC250) 对血源性扩散有效，可防止携带 ALL 和伯基特淋巴瘤异种移植的小鼠转移到肝脏和肾脏。根据肿瘤生物发光和小鼠存活率的测量，BC250 比美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的 BsAb blinatumomab 更有效，可对抗体内所有异种移植瘤。此外，在混合表型急性白血病（双表型和双系白血病）的两种异种移植模型中，CD19 和 CD33 BsAb 的组合远优于单独使用任何一种 BsAb 的单一疗法。结论这些白血病特异性 BsAb 的选择性组合提供了在基于抗体的 T 细胞驱动免疫治疗的现代时代克服肿瘤异质性或克隆逃逸的潜力。
创新的CAR-T疗法在血液癌症治疗的遗传和免疫方面
由T淋巴细胞遗传修饰组成的治疗，导致抗原受体（CAR）的芝华表达（CAR）最近已成为血液学癌症治疗的最有前途的方法之一。重编程的T淋巴细胞识别靶细胞表面上的特定抗原，因此，这与组织兼容系统无关。适当的抗原选择性和细胞内信号传导用于杀死癌细胞。在大型B细胞溢出的淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病的情况下，使用CAR-T抗CD19淋巴细胞的使用彻底改变了对淋巴结癌治疗的治疗。遗传转导不仅包括通过逆转录病毒或慢病毒修饰的融合蛋白CAR，还包括综合域，自杀基因，自杀基因，用于产生额外效应分子的过渡，双斑 - 近膜状TSAR和控制点抑制剂。现代基因工程技术也用于编辑基因，例如Talen或CRISPR / / CAS9。这些现代技术的目的是增加反应的百分比，并延长缓解持续时间，将重点治疗对新疾病实体，降低毒性并产生“通用CAR-T细胞”。CAR-T淋巴细胞失败的潜在机制包括肿瘤从免疫监督中逃脱（例如 通过失去CD19的表达），免疫抑制微型，CAR-T淋巴细胞疲惫或减少其活性。CAR-T淋巴细胞失败的潜在机制包括肿瘤从免疫监督中逃脱（例如通过失去CD19的表达），免疫抑制微型，CAR-T淋巴细胞疲惫或减少其活性。这项工作还描述了CAR-T的毒性以及预防或治疗危险或威胁生命的不良事件的潜在方法。
CAR-T 细胞疗法疫苗
1. Wudhikarn K, Perales MA。CD19 嵌合抗原受体 T 细胞治疗后的感染并发症、免疫重建和感染预防。骨髓移植。2022 年 10 月；57(10):1477-1488。doi: 10.1038/s41409-022-01756-w。2022 年 7 月 15 日电子版。PMID：35840746；PMCID：PMC9285870。2. Hill JA, Seo SK。如何预防接受 CD19 靶向嵌合抗原受体 T 细胞治疗 B 细胞恶性肿瘤患者的感染。血液。2020 年 8 月 20 日；136(8):925-935。doi: 10.1182/blood.2019004000。 PMID：32582924；PMCID：PMC7441168。3. Walti CS、Loes AN、Shuey K 等人。CAR-T 细胞治疗前后季节性流感疫苗的体液免疫原性：一项前瞻性观察研究。《癌症免疫治疗杂志》2021；9：e003428。doi：10.1136/jitc-2021-003428
免疫细胞中的蛋白酶体组成意味着特殊的免疫细胞特异性免疫蛋白酶体功能
免疫蛋白酶体是一类特殊的蛋白酶体，可以在炎症环境中用IFN-γ诱导。近年来，很明显某些免疫细胞类型组成型表达高水平的免疫蛋白酶体。然而，关于不同类型的免疫细胞中蛋白水解的免疫蛋白酶体亚基的基础表达的信息仍然很少见。Hence, we quantified standard protea- some subunits ( β 1c, β 2c, β 5c) and immunoproteasome subunits (LMP2, MECL-1, LMP7) in the major murine (CD4 + T cells, CD8 + T cells, CD19 + B cells, CD11c + dendritic cells, CD49d + natural killer cells, Ly-6G + neutrophils) and human免疫细胞（CD4 + T细胞，CD8 + T细胞，CD19 + B细胞，CD1C + CD141 +髓样树突状细胞，CD56 +天然杀伤细胞，粒细胞）子群。从外周血和脾脏的鼠免疫细胞亚群中分离出不同的人类免疫细胞类型。我们发现，大多数免疫细胞子集的促性疾病主要由免疫蛋白酶体亚基组成。我们的数据将作为免疫蛋白酶体表达的参考和指南，这意味着免疫蛋白酶体在免疫细胞中的特殊作用。
通过Cas9增强位点特异性DNA集成...
CRISPR / CAS系统广泛用于基因组编辑。然而，强大的和有针对性的DNA段插入仍然是一个挑战。在这里，我们提出了一个融合核酸酶（CAS9-N57），以通过融合的DNA结合结构域增强位点DNA的整合，以使DNA片段将DNA段带到Cas9 / Sgrna络合物。插入是单向和特定的，并且长度长达12 kb的DNA片段已成功整合。作为对系统的测试，CAS9-N57在人类T细胞中插入CD19特异性嵌合抗基因受体（CD19卡）盒（CD19-CAR）盒中的AAVS1基因座，并通过同时发生的肌肉凝聚和肌肉凝聚在小鼠中，并诱导肌内胆管癌的位置，并促进了inscogen2的inscogen gecogenion inscogenion inscogenion inscogenion ogenition，破坏TRP53和PTEN。更重要的是，基于ASCPF1（ASCAS12A）和CJCAS9的Nuclease-N57融合蛋白表现出相似的活性。这些发现表明，CRISPR-核酸酶-N57蛋白融合是靶向DNA插入的强大工具，并且对基因治疗应用非常有用。
嵌合抗原受体（CAR）T的实施...
CD19 导向的嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法彻底改变了 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL) 患者的治疗。在肿瘤临床试验中，早期临床开发同时在儿童和成人中进行，这在有些肿瘤临床试验中是独一无二的。然而，在随后的几年里，复发/难治性 (r/r) 恶性肿瘤的成年患者数量不断增加，导致多种针对各种恶性肿瘤的 CAR T 细胞产品的开发加速，目前已有六种 CAR T 细胞产品获得 FDA 批准用于成人患者。相比之下，FDA 仅批准一种用于儿科患者的 CAR-T 细胞疗法：tisagenlecleucel，该疗法获批用于 ≤ 25 岁的难治性 B 细胞前体 ALL 患者或第二次或以后复发的 B 细胞 ALL 患者。 Tisagenlecleucel 也在对复发/难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的儿科患者进行评估，但尚未获批用于此适应症。所有其他经 FDA 批准的适用于成人患者的 CD19 导向 CAR-T 细胞疗法（axicabtagene ciloleucel、brexucabtagene autoleucel 和 lisocabtagene maraleucel）目前正在对儿童进行研究，有些病例已获得初步结果。随着数据量和复杂性不断增长，快速吸收和实施这些数据的必要性也在增加。在考虑“非典型”情况时尤其如此，例如当患者与关键临床试验中纳入的患者特征不完全一致时，或者当还有其他治疗方案（例如造血干细胞移植 (HSCT) 或双特异性 T 细胞接合器 (BITE)）可用时。因此，我们对目前有关在儿科患者中使用 CD19 靶向 CAR-T 细胞疗法的文献进行了相关总结，并试图为寻求有关特定临床情况的更多数据的临床医生提供指导。
医疗药物临床标准
概述 本文件介绍了 Kymriah (tisagenlecleucel) 的使用。Kymriah 是一种 CD19 导向免疫疗法，用于治疗 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病 (ALL) 和大 B 细胞淋巴瘤。FDA 批准 Kymriah 的适应症包括年龄不超过 25 岁且患有难治性或第二次或以后复发的 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病 (也称为急性淋巴细胞白血病) 的个人，适用于接受过两线或两线以上全身治疗后复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤的成年人，包括未另行指定的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)、高级别 B 细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤的 DLBCL，以及接受过两线或两线以上全身治疗后复发或难治性滤泡性淋巴瘤的成年人。 Kymriah 是一种针对 CD19 的基因改造自体 T 细胞免疫疗法，也称为嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法。CAR T 细胞首先从患者体内采集 T 细胞，然后送往实验室进行基因改造，产生嵌合抗原受体。经过改造的 T 细胞（现称为 CAR T 细胞）能够更好地识别目标肿瘤细胞上的抗原（CD19 蛋白）。CAR T 细胞在实验室中增殖后，再注入患者体内。经过改造的 CAR T 细胞可帮助人体免疫系统更好地瞄准和治疗肿瘤细胞。Kymriah 有针对细胞因子释放综合征 (CRS) 的黑框警告，不应在有活动性感染或炎症性疾病的患者中使用，因为存在危及生命的反应和死亡风险。使用托珠单抗或托珠单抗和皮质类固醇治疗严重或危及生命的 CRS。 Kymriah 还带有黑框警告，警告称其会引起神经毒性，也可能很严重甚至危及生命。建议在给药后监测神经系统事件。在使用 BCMA 和 CD19 定向自体 T 细胞免疫疗法治疗血液系统恶性肿瘤后，曾发生过 T 细胞恶性肿瘤。由于这些黑框警告，Kymriah 只能通过风险评估和缓解策略 (REMS) 计划获得。美国国家综合癌症网络® (NCCN) 为以下用途提供了具有 2A 级证据的额外建议：
双特异性抗体
行动机制 - 它们如何工作？双特异性抗体（BSABS）是一种新的免疫疗法药物（使用人体免疫系统来对抗癌症的药物），旨在识别在细胞表面上表达的两个不同靶标，称为抗原。这些药物可以静脉注射（直接注入静脉）或皮下（皮肤下方）。在血液中，BSABS会在整个体内传播，并将自己固定在具有特定抗原的细胞上。根据其作用机理（药物如何在体内产生影响），这些药物可以分为细胞桥接的BSAB（最常用的）和抗原交联的BSAB。细胞桥接的BSAB与癌细胞的一种抗原结合（例如，CD20或CD19在B细胞淋巴瘤中）和一种来自健康免疫细胞的抗原（例如 CD3在T细胞中或自然杀伤中的CD16中的CD1）。 相反，抗原交联BSAB与同一细胞中的两个抗原结合。CD20或CD19在B细胞淋巴瘤中）和一种来自健康免疫细胞的抗原（例如CD3在T细胞中或自然杀伤中的CD16中的CD1）。相反，抗原交联BSAB与同一细胞中的两个抗原结合。
B 细胞非霍奇金淋巴瘤的 T 细胞重定向疗法
过去二十年，B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (B-NHL) 治疗取得了几项关键进展，这些进展战略性地利用了适合免疫疗法靶向的 B 细胞谱系标记。首先，将抗 CD20 单克隆抗体 (mAb) 利妥昔单抗添加到一系列标准疗法中，在不同情况下带来了显著的疗效改善，其中最突出的可能是新诊断的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 的总体生存优势。随后，多种针对 CD19 的嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法彻底改变了复发/难治性 (rel/ref) DLBCL 的治疗，并且也适用于其他 B-NHL 亚型。最近，利用患者内源性 T 细胞对抗淋巴瘤的长期愿望已经通过 T 细胞重定向疗法实现，例如双特异性抗体 (BsAb)，其结合了对肿瘤表达的 T 细胞抗原（例如 CD3）和 B 细胞抗原（例如 CD19 或 CD20）的双重靶向。这些新型药物作为单一疗法在接受过大量治疗的多种亚型 B-NHL 患者中表现出令人印象深刻的活性。现在，无数临床试验正在探索 T 细胞重定向剂与靶向疗法、抗体-药物偶联物、常规化疗甚至新免疫疗法的组合。在这里，我们重点介绍了用于治疗 B-NHL 的 T 细胞重定向疗法发展的关键里程碑、最近临床试验的新证据和经验教训以及该领域令人兴奋的新方向。