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CAR T细胞 - 自身免疫性的新视野？
自从纳特里转弯以来，自身免疫性疾病的管理已大大改善，这在很大程度上是由于靶向生物疗法的出现。尽管如此，在大多数情况下，治疗仍然被认为是抑制疾病的和终生的。在本期刊中，Müller等人。描述了一系列15例全身自身免疫性患者，该患者单次输注CD19靶向的嵌合抗原受体（CAR）T细胞。1在15个月的中位随访（范围为4至29个）中，全部缓解或症状大大减轻，以及自身抗体的消失，并且全部脱离了免疫抑制和抗毒素药物，包括糖皮质激素在内。有毒作用是可以控制的，大多是温和的。靶向CD19抗原的 CAR T细胞在某些B细胞衍生的淋巴瘤和白血病的管理中提供了范式转移。 2这些自体T细胞在遗传上操纵以寻找其靶标，也有效地有毒。 在短期内，可以将治疗与细胞因子释放综合征和反向神经毒性作用相关。长期的不良反应可能包括B细胞性发育不全，低血糖纤维血症和感染。 b细胞也是自身免疫发病机理的核心，而靶向的靶向疗法（如rItuximab）已使用表达CD20的B细胞，用于治疗自身免疫性数年。 疾病的执行情况发生，但随后的耀斑是common。 最新的较新药物的试验表明，功效可能反映了B细胞范围的深度。 3Müller等。 无 -CAR T细胞在某些B细胞衍生的淋巴瘤和白血病的管理中提供了范式转移。2这些自体T细胞在遗传上操纵以寻找其靶标，也有效地有毒。在短期内，可以将治疗与细胞因子释放综合征和反向神经毒性作用相关。长期的不良反应可能包括B细胞性发育不全，低血糖纤维血症和感染。b细胞也是自身免疫发病机理的核心，而靶向的靶向疗法（如rItuximab）已使用表达CD20的B细胞，用于治疗自身免疫性数年。疾病的执行情况发生，但随后的耀斑是common。最新的较新药物的试验表明，功效可能反映了B细胞范围的深度。3Müller等。 无 -3Müller等。无 -在一系列异质系列患者中，在不受控制的环境中进行了这些观察，随访有限。
关于 COVID-19 的最终更新 PS - ...
在接受抗 CD20 药物（如利妥昔单抗）、霉酚酸和/或糖皮质激素（中/高剂量）治疗的患者中观察到。在第二剂接种至少四周后接种第三剂 mRNA 疫苗可以改善这种反应，所有服用这些药物的患者（> 5 岁）都应接种该疫苗。正在接受其他免疫抑制治疗的患者也应考虑接种第三剂，特别是正在接受阿巴西普、JAK 抑制剂和抗代谢物（如甲氨蝶呤）治疗的患者，一些研究发现这些患者的免疫反应降低。尽管研究表明接受抗 TNF 治疗的风湿性疾病患者对疫苗的免疫反应没有显著影响，但炎症性肠病的研究表明免疫反应降低。对于接受抗 TNF 治疗的风湿性疾病患者，可以考虑接种第三剂，特别是如果使用较高剂量或与其他 DMARD 联合使用时。5. COVID-19 疫苗系列的主要接种通常为 2 剂；然而，如上所述，它是 3
Cll
摘要：Ibrutinib彻底改变了CLL治疗方法和预后，即使在扩展的随访中，也证明了其效率和安全性。在过去的几年中，已经开发了几种下一代抑制剂，以克服连续治疗中患者的毒性或耐药性的发生。在两期III期试验的头对头比较中，阿卡拉略替尼和扎努比尼在相对于伊布鲁替尼的不良事件发生率较低。然而，连续治疗仍然关注耐药性突变，并通过第一代和下一代共价抑制剂证明。可逆抑制剂表现出与先前治疗和BTK突变的存在无关的效率。目前正在CLL中开发其他策略，特别是对于高危患者，并包括具有或不具有抗CD20单克隆抗体的BCL2抑制剂的BTK抑制剂组合。最后，在共价BTK和BCL2抑制剂的患者中，正在研究BTK抑制作用的新机制。在这里，我们总结并讨论了CLL中不可逆和可逆BTK抑制剂的主要经验的结果。
弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的新型免疫疗法：后 CAR-T 细胞时代
弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 是最常见的非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 类型。它占美国所有 NHL 病例的约 30%-40% ( 1 - 3 )。R-CHOP 方案（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松联合利妥昔单抗（一种靶向 CD20 的单克隆抗体））代表了 DLBCL 的早期治疗标准，可治愈约 60% 至 65% 的病例 ( 4 )。与反应不佳相关的 DLBCL 亚型包括活化 B 细胞 (ABC) 样亚型 ( 5 - 7 )、双表达淋巴瘤 (DEL) 和双/三打击淋巴瘤 (DHL/THL) ( 8 )。 DEL 占难治/复发 (R/R) DLBCL 病例的 50%，其定义是 MYC 和 BCL-2 的过度表达。DHL/THL 占 DLBCL 病例的 6% 至 14%，指除 BCL2 或/和 BCL6 基因外，MYC 基因还存在重排。荟萃分析和回顾性研究最初表明，在 DHL/THL 患者中，前期强化治疗可获得更好的无进展生存期 (PFS)，这导致在该患者亚群中普遍使用前期 DA-EPOCH（剂量调整的依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素）代替 R-CHOP（9、10）。然而，DA-EPOCH 也
自身免疫性疾病的靶向免疫治疗
在过去的几十年中，针对炎症细胞因子、免疫细胞和细胞内激酶的生物药物和小分子抑制剂已成为治疗自身免疫性疾病的标准治疗方法。TNF、IL-6、IL-17 和 IL-23 的抑制彻底改变了类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和牛皮癣等自身免疫性疾病的治疗。使用抗 CD20 mAb 的 B 细胞耗竭疗法已在神经炎症疾病患者中显示出良好的效果，而抑制 B 细胞存活因子已被批准用于治疗系统性红斑狼疮。靶向抗原呈递细胞和 T 细胞上表达的共刺激分子也有望通过调节 T 细胞功能在自身免疫性疾病中发挥治疗潜力。最近，针对JAK家族（负责从多个受体进行信号转导）的小分子激酶抑制剂在自身免疫和血液病领域引起了极大兴趣。然而，在治疗效果和安全性方面仍有未满足的医疗需求。新兴疗法旨在利用先进的分子工程技术在不损害免疫功能的情况下诱导免疫耐受。
针对非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤的双特异性抗体
B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 代表一组异质性成熟 B 细胞恶性肿瘤。2020 年，B 细胞 NHL 估计是第七大最常见的恶性肿瘤。1 最常见的 B 细胞 NHL 亚型是弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 和滤泡性淋巴瘤 (FL)。DLBCL 是一种可治愈的疾病；然而，约三分之一的患者会对标准的蒽环类化学免疫疗法产生耐药性，许多患者会对后续疗法产生耐药性，尤其是那些早期复发/原发性耐药的患者。2 虽然 FL 被认为是一种无法治愈的癌症，但许多患者将获得长期生存和/或通过标准烷化疗法以及抗 CD20 单克隆抗体 (MAb) 表现出长期缓解。然而，约 10-20% 的原发性耐药或早期复发患者预后不良并早逝。 3 新一代单克隆抗体、抗体-药物偶联物 (ADC)、免疫调节剂 (IMiD)、嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法和其他靶向疗法等新型药物正在改变 B 细胞 NHL 的治疗格局。4,5
低血糖管理
急性淋巴细胞白血病（全）的特征是淋巴祖细胞的克隆增殖。在过去十年中，在理解疾病发病机理，完善预后组并开发针对特定亚群的新型疗法方面取得了重大进展。针对任何特定成绩单的疗法（例如bcr-碱酪氨酸激酶抑制剂）或特定的白血病细胞表面抗原（例如CD20，CD22和CD19单克隆抗体）是主要突破。这些新颖的疗法和组合正在改变所有人的成年人的治疗策略，并开始显着改善生存。在此新闻通讯中，我们描述了我们机构为所有人提供的临床试验，包括费城染色体（PH）阴性和阳性疾病，以及前线和打捞环境中的临床试验。许多这样的方法着重于减少或消除化学疗法的作用，目的是使这些方案在老年人中更耐受，并且降低了与骨髓抑制相关感染和其他强化化疗并发症相关的发病率和死亡率。在转介患者进行这些试验时，请记住，大多数允许多达2个以前的治疗周期；因此，诊断后1-2个月有资格。此外，单克隆和双特异性抗体构建体（例如ionuzumab ozogamicin和blinatumomab是免费提供的。
内含子编辑可以使谱系特异性表达与HSPC基因治疗相关的治疗剂
基因编辑的造血茎和祖细胞（HSPC）的自体移植可以在不久的将来作为选择的多种遗传疾病（包括溶酶体储存疾病（LSD））的选择。HSPC的传统基因治疗方法基于慢病毒载体对转基因的整合，而最近靶向的盒式磁带的整合通常由设计器核酸酶支持。无论哪种情况，转基因的表达通常都由外源无处不在的启动子维持，该启动子可能会改变或失调周围的原始癌基因和/或肿瘤抑制器的表达。此外，普遍存在的启动子在干细胞水平上诱导所需转基因的表达，这可能会影响其功能性，因为已建议将半乳糖脑脑苷酶（Krabbe）或葡萄糖脑苷酶（Gaucher）的过表达表达。，我们基于将剪接功能的盒式集成到谱系特异性基因座的内含子中的集成基于HSPCS的新型基因编辑系统。这种方法旨在防止转基因在干细胞水平上的表达，仅在细胞分化后触发转基因表达。作为概念证明，我们编辑了CD11b在HSPC中的内含子，并诱导转基因（用于治疗I型I型的GFP或IDUA）在体外分化和体内髓细胞塑料插入后的髓样含量I型）中的髓样特异性表达。我们证明了这种方法对CD20和CD4基因的可运输能力。
dbpr22998︰A有效的QPCTL（ISOQC）抑制剂靶向...
发明说明CD47-SIRPα“ do-not-eat-me”信号轴是髓样特异性的先天免疫检查点。癌细胞在细胞表面表达CD47，使它们能够通过先天免疫系统逃避检测，从而避免巨噬细胞破坏。抑制CD47-SIRPα轴触发巨噬细胞的吞噬作用。谷氨酰胺基肽蛋白基转移酶样蛋白（QPCTL或ISOQC）是一种高尔基居住的酶，可催化N端谷氨酰胺和靶蛋白上N-末端谷氨酰胺和谷氨酸残基的环化为吡格豪拉氨酸酯残基（PGLU）。CD47上焦谷氨酸对SIRPα结合很重要。 我们已经在亚纳摩尔范围内鉴定出具有ISOQC抑制活性的有效ISOQC抑制剂。 DBPR22998显着降低了抗CD47抗体在细胞表面的结合，并防止了人类SIRPα-FC与细胞表面CD47在实体瘤和测试的血液学癌细胞系中的相互作用。 此外，DBPR22998与抗CD20抗体利妥昔单抗结合使用，增强了人类B细胞淋巴瘤细胞中抗体依赖性细胞吞噬作用。 体内，与单独的抗体肿瘤模型中的固体肿瘤模型和血液学癌症相比，与单独的抗体相比，抗体疗法诱导肿瘤消退的口服DBPR22998诱导肿瘤消退，平均生存时间延长。 DBPR22998在小鼠和大鼠中具有出色的药代动力学特性和良好的口服吸收（F> 30％）。焦谷氨酸对SIRPα结合很重要。我们已经在亚纳摩尔范围内鉴定出具有ISOQC抑制活性的有效ISOQC抑制剂。DBPR22998显着降低了抗CD47抗体在细胞表面的结合，并防止了人类SIRPα-FC与细胞表面CD47在实体瘤和测试的血液学癌细胞系中的相互作用。此外，DBPR22998与抗CD20抗体利妥昔单抗结合使用，增强了人类B细胞淋巴瘤细胞中抗体依赖性细胞吞噬作用。体内，与单独的抗体肿瘤模型中的固体肿瘤模型和血液学癌症相比，与单独的抗体相比，抗体疗法诱导肿瘤消退的口服DBPR22998诱导肿瘤消退，平均生存时间延长。DBPR22998在小鼠和大鼠中具有出色的药代动力学特性和良好的口服吸收（F> 30％）。
COVID-19：多发性硬化症患者的课程，疫苗接种和免疫反应：系统评价
摘要：当出现冠状病毒疾病（COVID-19）时，尚不清楚它对自身免疫性疾病患者的状况会产生什么影响。注意力集中在患有多发性硬化症（MS）的患者的感染过程上，该患者专门接受疾病改良疗法（DMT）或糖皮质激素治疗。严重的急性呼吸综合征2（SARS-COV-2）感染对MS复发或伪relapses的发生的影响很重要。本次审查重点介绍了COVID-19的风险，症状，病程和死亡率，以及对MS（PWMS）患者对COVID-19的疫苗接种的免疫反应。我们根据特定标准搜索了PubMed数据库。pwms有感染，住院，症状和死亡率的风险，这主要与普通人群相似。合并症，男性，更高的残疾程度和年龄较大的存在增加了PWMS中Covid-19课程的频率和严重程度。例如，据报道，抗CD20治疗可能与严重的Covid-19结果风险增加有关。在SARS-COV-2感染或疫苗接种后，MS患者获得了体液和细胞免疫，但免疫反应的程度取决于应用的DMT。需要进行其他研究以证实这些发现。但是，毫无疑问，某些PWM需要在Covid-19的背景下特别注意。