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具有双特异性T细胞参与者治疗靶向B细胞成熟抗原
双科抗体（Bispab）靶向BCMAXCD3最近已批准用于治疗先前暴露于免疫调节药物，蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体的复发和难治性骨髓瘤患者。例如，I/II期Majestec-1研究表明，Teclistamab在ADCANCANCAB（5个先前线的中值），三级暴露和难治性骨髓瘤中的效率很高，总反应率为63％，中间无进展生存率为11.3个月。 1在Bispab研究中，最常见的治疗急性促进事件（AE）是细胞因子释放综合征（CRS），血液学毒性和免疫效应细胞缔合神经毒性综合征。 div div dysimune事件既不观察到也不分类，而是协议注册的排除标准。 2免疫相关的adverse事件（IRAE）在免疫检查点抑制剂治疗（例如抗PD1或抗CTLA-4）中得到很好的描述。 这种类型的AE可能会影响不同的器官，例如胃肠道，内分泌学，皮肤或风湿系统。 3在检查点抑制剂下对这些IRAE的解释似乎很简单，随着T细胞的可观增强。 3因此，通过两种已记录的临床病例，我们在这里报告了如何通过t-cell参与Bispab引起的肿瘤，并具有非常不同的症状模式。例如，I/II期Majestec-1研究表明，Teclistamab在ADCANCANCAB（5个先前线的中值），三级暴露和难治性骨髓瘤中的效率很高，总反应率为63％，中间无进展生存率为11.3个月。1在Bispab研究中，最常见的治疗急性促进事件（AE）是细胞因子释放综合征（CRS），血液学毒性和免疫效应细胞缔合神经毒性综合征。div div dysimune事件既不观察到也不分类，而是协议注册的排除标准。2免疫相关的adverse事件（IRAE）在免疫检查点抑制剂治疗（例如抗PD1或抗CTLA-4）中得到很好的描述。这种类型的AE可能会影响不同的器官，例如胃肠道，内分泌学，皮肤或风湿系统。3在检查点抑制剂下对这些IRAE的解释似乎很简单，随着T细胞的可观增强。3因此，通过两种已记录的临床病例，我们在这里报告了如何通过t-cell参与Bispab引起的肿瘤，并具有非常不同的症状模式。
Cadth报销建议
One phase I/II, single-arm, open-label trial (MajesTEC-1) demonstrated that treatment with teclistamab may result in benefits in clinical response rates, overall survival (OS), and progression-free survival (PFS) for adult patients with relapsed or refractory MM (MM) who have received at least 3 prior lines of therapy, including a proteasome inhibitor, an immunomodulatory drug, and an anti- CD38抗体。在此大量预处理的人群中，总体响应率（ORR）为63.0％（95％置信区间[CI]，55.2％至70.4％），该人口符合预先指定的主要终点|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| ||| ||||| ||||| || ||| ||| || |||||||| ||||，完全反应或更好的响应率为45.5％（95％CI，37.7％至53.4％），这被临床专家认为在临床上有意义。尽管由于Majestec-1试验的单臂设计而与不确定性相关，但PERC认为OS和PFS结果有望。中位随访时间为22.8个月后，中位OS为21.9个月（95％CI，15.1至NE月），||||||||||| || |||||||||||| ||| ||||| ||| ||| ||||| || ||||||。中值PFS为11.3个月（95％CI，8.8至16.4个月），||||||||| ||| |||||||||||| ||| ||||| ||| ||| ||||| || ||||||。此外，尽管通过方法上的局限性，间接治疗比较的结果不确定性，但在评估的结果中，有利于teclistamab而不是现实世界医生的选择疗法的效果方向保持一致，包括临床反应，OS和PFS。Teclistamab治疗与可管理的毒性特征有关。
针对微环境治疗多发性骨髓瘤
摘要：多发性骨髓瘤 (MM) 是一种恶性的、无法治愈的疾病，其特征是骨髓中单克隆终末分化浆细胞的扩增。MM 的发病前通常会出现意义不明的无症状单克隆丙种球蛋白病，在没有骨髓瘤定义事件的情况下，随后进入称为冒烟型多发性骨髓瘤 (SMM) 的阶段，如果出现器官损伤的迹象，最终会发展为活动性骨髓瘤。肿瘤细胞与肿瘤微环境之间的相互作用在 MM 的发展中起着至关重要的作用，而肿瘤促进基质的建立促进了肿瘤的生长和骨髓瘤的进展。由于骨髓瘤细胞依赖来自骨髓微环境 (BMME) 的信号来生存，因此针对 BMME 的治疗干预是一种新颖且成功的骨髓瘤治疗策略。本文描述了骨髓瘤细胞与 BMME 细胞成分之间的复杂相互作用，这对于 MM 的发展和进展至关重要。最后，我们介绍了 BMME 修饰治疗方案，例如基于抗 CD38 的疗法、免疫调节药物 (IMiD)、CAR-T 细胞疗法、双特异性抗体和抗体-药物偶联物，这些疗法显著改善了骨髓瘤患者的长期疗效，因此代表了新的治疗标准。
CADTH 报销建议
一项正在进行的 1/2 期单组开放标签研究 (MonumenTAL-1) 表明，对于接受过至少 3 种先前疗法（包括 PI、IMiD 和抗 CD38 mAb）的 RRMM 成人患者，使用塔克他单抗治疗可能会提高缓解率。在未接受过先前 T 细胞重定向疗法的患者中，每周接受 0.4 mg/kg 皮下塔克他单抗（模型队列 A，N = 143）和每 2 周接受 0.8 mg/kg 皮下塔克他单抗（模型队列 C；N = 145）的患者，总体缓解率 (ORR) 分别为 74%（95% CI：66% 至 81%）和 72%（95% CI：64%，79%）。在接受过 T 细胞重定向治疗且接受任一剂量塔克他单抗治疗的患者中（模型队列 B；N = 51），ORR 为 64.7%（95% CI：50.1%，77.6%）。然而，由于采用单组设计，pERC 无法得出关于塔克他单抗对无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 的影响的因果结论，而这两个结果对患者和临床医生来说都是重要的结果。
多发性骨髓瘤双特异性抗体：靶点、药物、临床试验和未来方向的回顾
多发性骨髓瘤 (MM) 是一种浆细胞恶性肿瘤，是成人中第二常见的血液肿瘤，占所有癌症的 1.8%。在美国，MM 每年的发病率约为 30,770 例，死亡率很高，每年导致 12,770 人死亡。MM 是一种遗传复杂、高度异质性的恶性肿瘤，患者之间和患者内的克隆变异性显著。近年来，MM 的诊断、分类和治疗取得了显著的进步。然而，高危患者尚未从治疗进展中受益。高危患者通常对治疗有原发性耐药性或早期复发，最终导致进展为侵袭性终末期 MM，并伴有髓外疾病或浆细胞白血病。因此，需要新的治疗方式来改善这些患者的预后。双特异性抗体 (BsAbs) 是一种免疫治疗剂，可同时靶向并因此将效应免疫细胞重定向至肿瘤细胞。BsAbs 在 B 细胞恶性肿瘤（包括难治性/复发性急性淋巴细胞白血病）中表现出很高的疗效。目前，针对 MM 特异性抗原（例如 B 细胞成熟抗原 (BCMA)、CD38 和 CD138）的各种 BsAbs 正处于临床前和临床开发阶段，并取得了令人鼓舞的结果。在这篇综述中，我们概述了这些进展，重点介绍了 BsAb 药物、其靶标及其改善生存率的潜力，尤其是对于高风险 MM 患者。结合目前的治疗策略，BsAbs 可能为治愈 MM 铺平道路。
BRD4 降解剂可能有效抵消 AML 和 ALL 中白血病干细胞的治疗耐药性
图 1 BRD4 靶向药物对 AML 细胞增殖和存活的影响。（A）AML 细胞系和（B）从 AML 患者（FLT3 wt，n = 10；FLT3 ITD，n = 7）获得的原代 MNC 在对照培养基（co）或含有不同浓度 JQ1、dBET1 或 dBET6 的培养基中在 37°C 下孵育 48 小时。此后，测量 3 H-胸苷摄取量。细胞系的结果表示为对照（co）的百分比，代表三个独立实验的平均值 ± SD。原代 MNC 的结果表示为对照（co）的百分比，代表不同患者样本的平均值 ± SD。星号 (*)：与对照相比，p < .05。 (C) AML 细胞系和 (D) 原代 AML MNC（FLT3 wt，n = 2；FLT3 ITD，n = 2）在 37°C 下在对照培养基 (co) 或含有不同浓度 JQ1、dBET1 或 dBET6 的培养基中孵育 48 小时。然后，通过流式细胞术检查细胞以确定 Annexin V 阳性细胞的百分比。细胞系的结果以 Annexin V 阳性细胞的百分比表示，代表三个独立实验的平均值 ± SD。原代 MNC 的结果以 CD34 + /CD38 /Annexin V + 细胞（白血病干细胞）的百分比表示。星号 (*)：与对照相比，p < .05。AML，急性髓细胞白血病；FLT3 ITD，fms 样酪氨酸激酶 3 内部串联重复；FLT3 wt，fms 样酪氨酸激酶 3 野生型；MNC，单核细胞。
原始文章Asciminib和Ponatinib对表达BCR-ABL1 T315I-COMPOND突变的CML细胞发挥协同抗塑性作用
摘要：Ponatinib是针对BCR-ABL1的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），该抑制剂（TKI）成功地用于BCR-ABL1 T315I +慢性髓样白血病（CML）中。但是，在这些患者的治疗过程中可能会出现BCR-ABL1化合物突变，并可能导致耐药性。asciminib是一种新型药物，能够靶向包括BCR-ABL1 T315I在内的大多数BCR-ABL1突变体形式，但仍针对大多数BCR-ABL1 T315I +化合物突变的亚cl孔无效。我们证明，Asciminib与Ponatinib协同诱导患者衍生的CML细胞系的生长避孕和凋亡，以及具有BCR-ABL1 T315I或T315I（T315I-a）的鼠BA/F3细胞。asciminib和Ponatinib还对BCR-ABL1转化细胞中的CRKL磷酸化产生了合作作用。羟基酸（HU）进一步增强了药物组合“ asciminib + ponatinib”的生长抑制作用，该药物最近被描述为抑制BCR-ABL1 T315I + CML细胞的增殖。合作药物作用。最重要的是，我们能够证明“ Asciminib+Ponatinib”和“ Asciminib+Ponatinib+Hu”的组合产生了CD34+ /CD38-CML干细胞中的Syner Gister凋亡诱导效果，该干细胞从患有慢性相CML或BCR-ABL1 T315I+CML的患者中获得。一起，assiminib，Ponatinib和Hu协同在多耐CML细胞中产生抗白血病作用，包括携带T315I+ BCR-ABL1化合物突变和CML干细胞的细胞。需要在即将进行的临床试验的框架内评估该TKI组合的临床功效。
在T细胞恶性肿瘤中代谢重新布线的调节剂
褪黑激素（N-乙酰基-5-甲氧基氨胺）吲哚胺会发挥多割作用，并调节与昼夜节律，免疫调节和季节性繁殖有关的许多细胞途径和分子靶标，包括T细胞恶性期间的代谢复活。t细胞恶性肿瘤包含一组血液癌，其特征是恶性T细胞的生长和增殖。这些癌细胞表现出独特的代谢适应性，这是癌症的标志，因为它们可以重新连接其代谢途径，以满足恶性肿瘤所必需的能量需求和生物合成的增强，这是Warburg效应，其特征在于朝着糖酵解的转变，即使氧气也可以使用。此外，T细胞恶性肿瘤通过抑制丙酮酸酶脱氢酶激酶（PDK）而导致代谢转移，从而导致乙酰基COA酶产生和细胞糖酵解活性增加。此外，褪黑激素在负责营养摄取和代谢重新布线的必需转运蛋白（GLUT1，GLUT2）的表达中起调节作用，例如T细胞中的葡萄糖和氨基酸转运蛋白。这种调节显着影响T细胞的代谢性，因此影响了它们的分化。此外，已经发现褪黑激素调节参与T细胞激活的临界信号分子的表达，例如CD38和CD69。这些分子是T细胞粘附，信号传导和激活不可或缺的。本综述旨在提供有关褪黑激素抗癌特性机制，涉及在T细胞恶性肿瘤期间代谢的机理。本综述涵盖了致癌因子的参与，肿瘤微环境和代谢改变，标志，代谢重编程以及褪黑激素对各种癌细胞的抗核/癌症影响。
医疗药物临床标准
概述 本文件介绍了 Tecvayli (teclistamab-cqyv) 的使用，Tecvayli 是一种双特异性 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 导向的 CD3 T 细胞接合剂，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。FDA 批准 Tecvayli 的适应症是治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，这些患者已接受过四种或更多种先前疗法，包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗 CD38 单克隆抗体。Tecvayli 对细胞因子释放综合征 (CRS) 有黑框警告，包括危及生命或致命的反应。还可能发生神经毒性，包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS) 和严重且危及生命的反应。由于这些黑框警告，Tecvayli 仅可通过风险评估和缓解策略 (REMS) 计划获得。 Tecvayli 是一种皮下注射剂，以 0.06 mg/kg 和 0.3 mg/kg 的递增剂量给药，然后每周一次以 1.5 mg/kg 的剂量给药，直至病情进展或出现不可接受的毒性。定义和测量 ECOG 或东部肿瘤协作组体能状态：医生和研究人员用来评估个体疾病进展情况、评估疾病对个体日常生活能力的影响以及确定适当治疗和预后的量表和标准。该量表也可称为 WHO（世界卫生组织）或 Zubrod 评分，其基于以下量表：
肠道衍生的醋酸酯促进具有抗炎作用的B10细胞
引言使自身免疫性疾病（如类风湿关节炎）可能是由于免疫耐受性的分解而引起的。这种崩溃的原因尚不完全清楚，但关键特征是proinflam-sy-sy-procatory Th17和Th1 T细胞子集的扩展，抗炎Treg子集的伴随降低（1）。B细胞的一个小子集，该子集释放抗炎细胞因子IL-10，在免疫耐受性中也起着重要作用。这些调节B细胞（也称为B10细胞）促进了Treg分化，同时抑制Th1和Th17细胞（2）。在临床前和临床研究中，B10细胞在耐受性中的关键作用已确定。的确，小鼠中缺乏B10细胞会加剧关节炎的发展（3），而在实验性自身免疫性脑炎的小鼠模型中，B10细胞的继发性转移显着降低了自身免疫性疾病的严重程度（4），结肠炎（5）和关节炎（6）。类风湿关节炎患者的特征是B10细胞的比例显着降低，其耐受功能受损（7）。这些患者中B10细胞的比例也与疾病活性成反比（7）。可以修复这些患者中B10细胞的功能和比例，因此可以用作一种可能适用于其他炎症性疾病的新治疗方法。在小鼠中，B10细胞主要来自腹膜祖细胞B1A细胞。 b10细胞在脾脏中的较小程度较小，源自B2祖细胞B细胞，尤其是T2-边缘区的前体（8）。在小鼠中，B10细胞主要来自腹膜祖细胞B1A细胞。b10细胞在脾脏中的较小程度较小，源自B2祖细胞B细胞，尤其是T2-边缘区的前体（8）。在人类中，血液来源的B10细胞主要衍生自CD24 HI CD38 HI和CD24 HI CD27 + B细胞（9）。B10细胞分化是由环境线索驱动的，促炎细胞因子（例如IL-21）具有