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ESR1突变驱动对ER+乳腺癌中CDK4/6抑制剂的抗性
图3。（a）MCF7_ESR1 WT，MCF7_ESR1 Y537S和MCF7_ESR1 D538G细胞用9浓度的palbociclib±雌激素剥夺（E2-）或1 nm fulvesterant处理。治疗6天后，通过曲面测定法测量细胞活力。（b）MCF7_ESR1 WT的肿瘤生长（n = 12），MCF7_ESR1 Y537S（n = 8）或MCF7_ESR1 D538G（N = 8）异种移植物在卵巢肌切除术中。小鼠用车辆或50mg/kg Palbociclib P.O.持续4周。（c）在（b）中描述的肿瘤处理结束时肿瘤体积的折叠变化的比较。（d）（b）中肿瘤的IHC染色定量。数据代表平均值±SD；使用Dunnett的事后测试使用单向方差分析进行统计分析。
RET 抑制可克服 ER+ 乳腺癌对 CDK4/6 抑制剂和内分泌疗法的耐药性
方法：为了确定与联合内分泌治疗和 CDK4/6i 耐药相关的基因表达改变，我们对两种对该联合治疗有耐药性的 ER+ 乳腺癌细胞模型进行了 RNA 测序。通过 siRNA 介导的 RET 沉默和 FDA/EMA 批准的 RET 选择性抑制剂 selpercatinib 在耐药乳腺癌细胞和患者来源的类器官 (PDO) 中的靶向抑制来评估 RET 的功能作用。使用全局基因表达和通路分析从机制上评估 RET 沉默。通过对接受内分泌治疗的原发性肿瘤进行基因阵列分析，以及对接受联合 CDK4/6i 和内分泌治疗的患者的转移性病变进行免疫组织化学评分，研究了 ER+ 乳腺癌中 RET 表达的临床相关性。
Haslam，Alyson等。 CDK4/6抑制剂作为早期乳腺癌的辅助治疗？不确定的好处，保证危害。在：欧洲罐头杂志
CDK4/6抑制剂是抑制细胞周期调节的关键分子的口服剂。在内分泌受体阳性（ER +）的患者中，人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌，内分泌疗法的CDK4/6抑制剂的COMINATION在转移性环境中是一种有效的治疗方法。现在，在辅助环境中进行了两项研究 - 君主（Abemaciclib 2年）和Natalee（Ribociclib 3年） - 报告无侵入性无病生存期。在这里，我们重新评估了这些开创性试验。首先，在两项研究的控制臂的早期，出现了多余的辍学或损失。由于两个试验都是开放标签的，因此担心辍学的患者不会随机，而是基于社会经济因素并改变了本地选择。由于损失的随访而有可能仅仅是有利的吗？基于重新构建的Kaplan-Meier曲线，我们得出结论这些研究的结果仍然脆弱，很容易审查。其次，在这两个试验中，不良事件均明显更高，其中一些人（例如Natalee中的Covid-19相关死亡）引起了严重的关注。第三，给予辅助治疗的CDK4/6抑制作用相关的潜在成本是前所未有的。纳塔莱策略尤其可能影响35％的新诊断为乳腺癌的患者，即全球发病率最高的癌症。没有基于安慰剂对照试验的确认性数据，或者更好地识别将受益于在辅助环境中添加CDK4 /6抑制剂中受益的患者，我们反对他们常规用作ER + /HER2-早期乳腺癌的辅助治疗。
CDK4/6抑制剂相关的平均红体体积变化：预测
摘要目的：评估CDK4/6抑制剂对红细胞平均红体体积（MCV）变化的影响及其与无进展生存率（PFS）和总生存期（OS）的可能相关性。研究设计：观察性研究。研究的地点和持续时间：2020年1月至2023年1月之间，Turkiye的Kahramanmaras Necip Fazil City医院医学肿瘤学系。方法论：回顾性分析了74例HR（+）HER2（ - ）转移性乳腺癌患者的数据。MCV和其他全部血数指标。在三个月后进行了第一次治疗评估。计算了治疗基线后第三个月的中位ΔMCV值。结果：患者都是女性，中位年龄为55岁（35至80岁）。在治疗之前，基线中值MCV水平为90.4（最小值：77.3-113.2）。三个月后，中位MCV水平为95（最小值：84.3-115.3）。7.15是中位ΔMCV水平。关于PFS（16.53 vs. 15.26个月）（p = 0.13）和OS（21.46 vs。17.83个月（p = 0.08），在ΔMCV≥7.15的组与ΔMCV<7.15的组之间没有统计学上的显着差异。结论：CDK4/6抑制剂导致MCV增加，但PFS或OS之间没有明显的差异和MCV的增加。发现MCV的上升是否代表预后或预测标记，需要进一步的研究。
液相色谱 - 潮流质谱测定法，用于在药物相互作用的临床背景下，人血浆中CDK4/6抑制剂定量
Fanny Leenhardt，Matthieu Gracia，Catherine Perrin，Claudia Muracciole-Bich，BénédicteMarion等。液相色谱 - 潮流质谱测定法，用于在药物相互作用的临床背景下人类血浆中CDK4/6抑制剂定量。药物和生物医学分析杂志，2020，188，pp.113438。10.1016/j.jpba.2020.113438。HAL-03003807V2
液相色谱-串联质谱法定量分析人血浆中 CDK4/6 抑制剂在药物相互作用的临床背景下的含量
Fanny Leenhardt、Matthieu Gracia、Catherine Perrin、Claudia Muracciole-Bich、Bénédicte Marion 等人。液相色谱-串联质谱法用于定量分析人血浆中的 CDK4/6 抑制剂，以了解药物相互作用的临床情况。《制药与生物医学分析杂志》，2020 年，第 188 页，第 113438 页。�10.1016/j.jpba.2020.113438�。�hal-03003807v2�
靶向 CDK4/Cyclin D 界面的钉合肽与 Abemaciclib 联合使用可抑制 KRAS 突变肺癌生长
CDK4/细胞周期蛋白 D 激酶是开发抗癌疗法的一个有吸引力的药理学靶点，特别是对于 KRAS 突变的肺癌患者，这些患者预后不良，目前尚无可用的靶向疗法。尽管已经开发出几种 ATP 竞争性 CDK4 抑制剂用于抗癌治疗，但它们的特异性和有效性有限。方法：作为 ATP 竞争性抑制剂的替代品，我们设计了一种钉合肽来靶向 CDK4 和细胞周期蛋白 D 之间的主要界面，并表征了其物理化学性质和与细胞周期蛋白 D1 结合的亲和力。结果：我们证实了肺癌患者的 CDK4/细胞周期蛋白 D 水平与 KRAS 突变之间存在正相关性。钉合肽能迅速有效地进入细胞，抑制肺癌细胞中的 CDK4 激酶活性和增殖。小鼠肺内给药可使其在原位肺肿瘤中保留，并与 Abemaciclib 联合使用时完全抑制其生长。结论：针对 CDK4 和细胞周期蛋白 D 之间主要界面的钉合肽为肺癌患者提供了有希望的治疗前景。
pten neddylation加剧了乳腺癌中CDK4/6抑制剂的耐药性
该版本的版权持有人于2025年1月18日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.08.06.606911 doi：Biorxiv Preprint
Onvansertib 增强 Trastuzumab Deruxtecan 在内分泌治疗和 CDK4/6 抑制剂耐药中的抗肿瘤疗效
图 1. (AC) HBCx-246 PDX 模型用载体 (Ctrl)、onvansertib (Onv；口服，45mg/kg，每周 5 次，共 29 天)、T-DXd (IV，4 mg/kg，第 1、22、43 和 64 天，黑色箭头所示) 或 Onv+T-DXd (O+T) 治疗，每周测量两次肿瘤体积。相对肿瘤体积 (RTV) 计算为 RTV =（测量日的肿瘤体积）/（第 0 天的肿瘤体积）。第 22 天的肿瘤生长抑制计算为 100% x (Vcontrol-Vtreated)/Vcontrol)。(A) 随时间推移的肿瘤体积平均值 ± SEM。使用非配对 t 检验比较第 29 天 O+T 和最有效单一疗法 (Onv) 之间的肿瘤体积。(B) 随时间推移的个体 RTV。 (C) 无事件生存期 (EFS，RTV 时间 = 10) 的 Kaplan-Meier 分析。采用对数秩 Mantel-Cox 检验进行生存分析。显著性水平表示为 ** p < 0.01 和 **** p < 0.0001。结论
BGB-43395 的临床前表征，它是一种具有强效药效学潜力的同类最佳 CDK4 选择性抑制剂
▪ BGB-43395 在生化水平上表现出对 CDK6 和其他 CDK 家族激酶的高选择性。此外，BGB-43395 还表现出对一组其他激酶的良好选择性。这些特性在非临床毒性研究中转化为理想的毒性特征，其中 BGB-43395 耐受性良好，没有令人担忧的中性粒细胞减少症和胃肠道毒性问题（未显示数据）。