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实验动物（小鼠）的基因组编辑
1) Jinek, M., Chylinski, K., Fonfara, I., Hauer, M., Doudna, JA 和 Charpentier, E. (2012): 适应性细菌免疫中的可编程双 RNA 引导 DNA 内切酶。Science, 337, 816- 821。2) Kim, S., Kim, D., Cho, SW, Kim, J. 和 Kim, JS (2014): 通过递送纯化的 Cas9 核糖核蛋白在人类细胞中进行高效 RNA 引导基因组编辑。 Genome Res.，24，1012 — 1019。3) Quadros, RM、Miura, H.、Harms, DW、Akatsuka, H.、Sato, T.、Aida, T.、Redder, R.、Richardson, GP、Inagaki, Y.、Sakai, D.、Buckley, SM、Seshacharyulu, P.、Batra, SK、Behlke, MA、Zeiner, SA、Jacobi, AM、lzu, Y.、Thoreson, WB、Urness, LD、Mansour, SL、Ohtsuka, M. 和 Gurumurthy, CB (2017)：Easi-CRISPR：一种使用长 ssDNA 供体和 CRISPR 核糖核蛋白一步生成携带条件和插入等位基因的小鼠的稳健方法。 Genome Biol., 18, 1 — 15。4) Chen, S.、Lee, B.、Lee, AYF、Modzelewski, AJ 和 He, L. (2016): 高效小鼠基因组编辑
Protac分子介导的SPCAS9蛋白质降解精确的基因组编辑Shengnan Sun 1,3，Renhong Sun 2,3，Minkang Tan 1，Maarten Kip 1，X
1。Araldi，R.P。等人，定期散布的短篇小说重复序列（CRISPR/CAS）工具的医疗应用：全面的概述。基因，2020年。745：p。 144636。2。Frangoul，H.，T.W。 ho和S. corbacioglu，CRISPR-Cas9基因编辑，用于镰状细胞疾病和β-杂质贫血。 回复。 n Engl J Med，2021。 384（23）：p。 E91。 3。 groenen，P.M.A。等人，DNA多态性的性质，在分枝杆菌 - 链球菌的直接重复簇中 - 通过一种新型分型方法施用应变分化的应用。 分子微生物学，1993。 10（5）：p。 1057-1065。 4。 Ishino，Y。等，IAP基因的核苷酸 - 序列，负责大肠杆菌中碱性磷酸酶同工酶的转化，以及基因产物的鉴定。 细菌学杂志，1987年。 169（12）：p。 5429-5433。 5。 Chen，J.S。 和J.A. doudna，Cas9及其CRISPR同事的化学。 自然评论化学，2017年。 1（10）。 6。 Doudna，J.A。 和E. Charpentier，带有CRISPR-CAS9的基因组工程的新领域。 科学，2014年。 346（6213）：p。 1077-+。 7。 Whinn，K.S。等人，Nuclease Dead Cas9是用于DNA复制的可编程障碍。 科学报告，2019年。 9。 8。 tsai，S.Q。等，指南seq可以通过CRISPR-CAS核酸酶对靶向裂解的全基因组进行分析。 自然生物技术，2015年。 9。Frangoul，H.，T.W。ho和S. corbacioglu，CRISPR-Cas9基因编辑，用于镰状细胞疾病和β-杂质贫血。回复。n Engl J Med，2021。384（23）：p。 E91。3。groenen，P.M.A。等人，DNA多态性的性质，在分枝杆菌 - 链球菌的直接重复簇中 - 通过一种新型分型方法施用应变分化的应用。分子微生物学，1993。10（5）：p。 1057-1065。4。Ishino，Y。等，IAP基因的核苷酸 - 序列，负责大肠杆菌中碱性磷酸酶同工酶的转化，以及基因产物的鉴定。细菌学杂志，1987年。169（12）：p。 5429-5433。5。Chen，J.S。 和J.A. doudna，Cas9及其CRISPR同事的化学。 自然评论化学，2017年。 1（10）。 6。 Doudna，J.A。 和E. Charpentier，带有CRISPR-CAS9的基因组工程的新领域。 科学，2014年。 346（6213）：p。 1077-+。 7。 Whinn，K.S。等人，Nuclease Dead Cas9是用于DNA复制的可编程障碍。 科学报告，2019年。 9。 8。 tsai，S.Q。等，指南seq可以通过CRISPR-CAS核酸酶对靶向裂解的全基因组进行分析。 自然生物技术，2015年。 9。Chen，J.S。和J.A.doudna，Cas9及其CRISPR同事的化学。自然评论化学，2017年。1（10）。6。Doudna，J.A。 和E. Charpentier，带有CRISPR-CAS9的基因组工程的新领域。 科学，2014年。 346（6213）：p。 1077-+。 7。 Whinn，K.S。等人，Nuclease Dead Cas9是用于DNA复制的可编程障碍。 科学报告，2019年。 9。 8。 tsai，S.Q。等，指南seq可以通过CRISPR-CAS核酸酶对靶向裂解的全基因组进行分析。 自然生物技术，2015年。 9。Doudna，J.A。和E. Charpentier，带有CRISPR-CAS9的基因组工程的新领域。科学，2014年。346（6213）：p。 1077-+。7。Whinn，K.S。等人，Nuclease Dead Cas9是用于DNA复制的可编程障碍。科学报告，2019年。9。8。tsai，S.Q。等，指南seq可以通过CRISPR-CAS核酸酶对靶向裂解的全基因组进行分析。自然生物技术，2015年。9。33（2）：p。 187-197。Wang，Y。等人，CRISPR系统的特异性分析揭示了脱靶基因编辑的大大增强。科学报告，2020年。10（1）。10。Zuccaro，M.V。等人，在人类胚胎中Cas9裂解后的等位基因特异性染色体去除。单元格，2020。183（6）：p。 1650-+。11。Aschenbrenner，S。等人，将Cas9耦合到人工抑制域增强了CRISPR-CAS9目标特异性。科学进步，2020年。6（6）。12。Bondy-DeNomy，J。等人，抗Crispr蛋白抑制CRISPR-CAS的多种机制。自然，2015年。526（7571）：p。 136-9。13。Khajanchi，N。和K. Saha，通过小分子调节进行体细胞基因组编辑，控制CRISPR。mol ther，2022。30（1）：p。 17-31。14。Han，J。等人，对小分子药物的超敏反应。前疫苗，2022年。13：p。 1016730。15。Pettersson，M.和C.M. 机组人员，针对嵌合体的蛋白水解（Protacs） - 过去，现在和未来。 Div drug Discov Today Technol，2019年。 31：p。 15-27。 16。 Bondeson，D.P。 和C.M. 机组人员，小分子靶向蛋白质降解。 药理学和毒理学年度评论，第57卷，2017年。 57：p。 107-123。 17。 li，R。等人，癌症治疗中的蛋白水解靶向嵌合体（Protac）：现在和未来。 分子，2022。 27（24）。 18。Pettersson，M.和C.M.机组人员，针对嵌合体的蛋白水解（Protacs） - 过去，现在和未来。Div drug Discov Today Technol，2019年。31：p。 15-27。16。Bondeson，D.P。 和C.M. 机组人员，小分子靶向蛋白质降解。 药理学和毒理学年度评论，第57卷，2017年。 57：p。 107-123。 17。 li，R。等人，癌症治疗中的蛋白水解靶向嵌合体（Protac）：现在和未来。 分子，2022。 27（24）。 18。Bondeson，D.P。和C.M.机组人员，小分子靶向蛋白质降解。药理学和毒理学年度评论，第57卷，2017年。57：p。 107-123。17。li，R。等人，癌症治疗中的蛋白水解靶向嵌合体（Protac）：现在和未来。分子，2022。27（24）。18。Farasat，I。和H.M. SALIS，一种CRIS/CAS9活性的生物物理模型，用于基因组编辑和基因调节的合理设计。 PLOS Comput Biol，2016年。 12（1）：p。 E1004724。Farasat，I。和H.M. SALIS，一种CRIS/CAS9活性的生物物理模型，用于基因组编辑和基因调节的合理设计。PLOS Comput Biol，2016年。12（1）：p。 E1004724。
基于CRISPR的猪功能基因组学和核酸检测研究进展
靶向核酸酶等高精度基因组编辑工具的发展加速了人类基础医学、动物科学、动物育种以及疾病诊断等领域的进步（Doudna and Charpentier，2014；Kurtz 等，2021；Rieblinger 等，2021；Xie 等，2021）。尤其是被称为 CRISPR 技术的基因组编辑系统自首次报道以来发展迅速（Jinek 等，2012），成为最热门的技术之一。CRISPR/Cas9 技术可精准识别靶序列并实现高效的 DNA 切割，从而完成全基因组范围的基因敲除/敲入（Cong 等，2013；Koike-Yusa 等，2014）。但由于编辑过程中会发生双链断裂（DSB），该技术往往会引入大量不理想的InDel（插入和缺失）突变（Zhao et al.，2019）。随后，人们开发了碱基编辑器（BE），可以利用胞嘧啶脱氨酶或腺苷脱氨酶实现单核苷酸的精准编辑，而不会诱导DSB（Gaudelli et al.，2017；Rees and Liu，2018）。近来，引物编辑器（PE）进一步扩展了基于CRISPR的编辑工具包，可实现所有12种可能的碱基转换和短DNA片段的插入和缺失。该技术融合逆转录酶和Cas9蛋白，以引物编辑向导RNA（pegRNA）为修复模板，实现精准的基因编辑（Anzalone et al.，2019）。在这篇小型评论中，我们总结并讨论了 CRISPR 技术在猪中的最新应用。
“ AI驱动的交易和解：加强学习
深度强化学习解决了效用最大化问题，进一步改善了和解方法。驱动的对帐系统最终将替代传统方法，而神经网络自动识别和纠正交易误差（Perdana等，2023 [5]）。可以进一步培训和自定义其他组织已经开发和使用的强化学习模型，以更加有效地处理交易（Charpentier等，2021 [6]）。1.1方法论研究方法论对于分析AI在交易和解中的作用至关重要。主要和二级研究方法同时收集数值和定性数据。主要研究收集了第一手数据，而二级研究使用现有数据（Strijker等人2020 [7]）。两种方法都可以是定性的或定量的。定性方法收集非数字数据，例如报告和案例研究，而定量方法收集数值数据以进行预测和模式识别。本研究使用次要定性方法来找到见解并收集数值数据。主题分析从数据中标识了模式和类别。该研究使用定性分析探讨了交易和解中AI的各个方面。二级定性分析定义为收集非数字数据，例如来自公众意见，调查，访谈和过去研究数据的分类数据。对现有文献，各种案例研究以及与参与AI研究的人进行的访谈的广泛分析有助于研究深度（Shah，2023 [8]）。
使用 Crispr 修改和编辑衰老基因组
摘要：Cas-9 是一种酶，它使用 CRISPR 序列作为指导，用于检测和分离与 CRISPR 序列互补的基因组部分。Cas9（CRISPR 相关蛋白 9，以前称为 Cas5、Csn1 或 Csx12）在人类免疫系统对抗 DNA 病毒中起着重要作用，也用于基因工程方法。它们能够在基因组编辑中切割 DNA 序列的一部分。CRISPR-Cas-9 编辑由 Emmanuelle Charpentier 和 Jennifer Doudna（2020 年诺贝尔化学奖获得者）创立。CRISPR 已被编辑用于制作转录项目，使研究人员能够激活特定基因。CRISPR-Cas 有两种类型；第 1 类由多个 Cas 蛋白组成，用于降解外来核酸碱基。第 2 类由单个巨大的 Cas 蛋白组成，具有相同的作用。衰老是组织和细胞成分一生中随机破坏的结果。随着年龄的增长，免疫力下降和炎症的发生与细胞和组织损伤事件的发生有关，而这些损伤是一生中都会发生的。DNA 传感信号通过错误放置的细胞质激活，从而启动先天免疫反应。微核与衰老完全相关，并影响衰老，因为它总是出现在多种衰老综合征和癌症中。因此，微核可能在基因组不稳定性、先天免疫激活和衰老组织的一些特征与 Verubecestat、多奈哌齐、美金刚、加兰他敏、他克林、Exelon、利伐斯的明、7-MEOTA 和阿昔洛韦的不同药物特性之间表现出机制联系。其中，他克林被发现具有最高的（负）结合能，并进一步进行了分子动力学 (MD) 模拟分析。
CRISPR-Cas 之旅：扮演生命之神
绝大多数生物体中的 DNA 是生命的分子蓝图。DNA 中以序列形式存在的遗传密码首先以 RNA 的形式复制，然后进一步翻译为蛋白质。蛋白质在细胞中发挥结构或生化功能。1953 年，JD Watson 和 FHC Crick 报道了 DNA 的分子结构 [1]。从那时起，科学家们就一直试图开发能够操纵细胞和生物体遗传物质的技术。随着我们从细菌等低等生物转向人类等高等生物，基因操作变得越来越复杂和难以实现。许多生物体已被证明在遗传上难以处理，因为在这些生物体中基因操作仍然难以实现。随着 RNA 引导的 CRISPR-Cas9 系统的发现，一种简单有效的基因组工程方法现已成为现实。这项技术的发展使科学家能够修改各种细胞和生物体中的 DNA 序列，从而有可能改变生命的密码。基因组操作不再是实验瓶颈。如今，CRISPR-Cas9 技术已广泛应用于基础科学、生物技术和未来疗法的开发 [2]。法国微生物学家、德国柏林马克斯·普朗克病原体科学中心主任 Emanuelle Charpentier 和美国生物化学家、美国加州大学伯克利分校教授兼霍华德·休斯医学研究所研究员 Jennifer A. Doudna 因开发出一种基因组编辑方法而共同获得了 2020 年诺贝尔化学奖。该基因组编辑工具来自对一种名为化脓性链球菌的人类病原体 CRISPR-Cas9 系统的研究。
CRISPR 技术：专利和许可格局
CRISPR-Cas 技术是基因操作领域的一项突破性工具，彻底改变了我们精确高效地编辑 DNA 的能力。该技术代表“成簇的规律间隔的短回文重复序列”（CRISPR）和 CRISPR 相关（Cas）蛋白，利用 Cas 蛋白和 RNA 分子对核酸序列进行有针对性的修改，从而产生一种多功能的基因编辑工具。CRISPR-Cas9 系统是使用最广泛的 CRISPR 系统，由加州大学伯克利分校和维也纳大学的科学家于 2012 年开发，以 Emmanuelle Charpentier 为主要负责人。同年，麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所发表了该系统在真核生物中的应用。从本质上讲，CRISPR-Cas 就像一把分子剪刀，使科学家能够精确地瞄准和修改 DNA/RNA 的特定部分。它包含两个主要组成部分：充当剪刀的 Cas 蛋白，以及引导这些蛋白质到达 DNA 链上所需位置的 RNA 分子。该过程从设计与目标 DNA 序列相匹配的引导 RNA 开始。然后，该引导 RNA 将 Cas 蛋白引导至 DNA 上的特定位置，Cas 蛋白在该位置进行精确切割。然后细胞的修复机制进行干预，要么整合所需的改变（下图中的“程序化 DNA”），要么利用细胞固有的修复机制来纠正基因异常。使用可以廉价快速合成的短引导 RNA 使其比其他基因编辑技术更容易使用，其他基因编辑技术则需要通过更费力的过程才能实现类似的结果（即：TALEN）。
CRISPR-Cas9 工具系统控制下的生命
它能够影响甚至改变个体基因，从而影响所有生物以及它们自己。这种可能性可以被视为现代社会最伟大的科学成就之一，但也是无数伦理困境的根源。尽管基因的定向改变这一课题是较新的，但现代遗传学作为理论和实践研究的主题是由格雷戈尔·约翰·孟德尔发起的。这一遗传学领域的最新科学成就也得到了瑞典科学院的认可，瑞典科学院于 2020 年将诺贝尔化学奖授予两位科学家，法国女性埃马纽埃尔·卡彭蒂耶 (Emmanuelle Charpentier) 和美国女性詹妮弗·杜德纳 (Jennifer Doudna)，以表彰她们发现并改进了 CRISPR-Cas9 工具。他们于2014年发表了第一篇关于此问题的系统性著作。科学家们自己也在各种声明中表示，这一发现超越了我们的时代，在应用时需要谨慎，并尊重一切道德原则。杜德娜在 2016 年对可能“生产”转基因个体的问题的回答意义重大：“这不是一场噩梦，而是一种准确定性。”有一天它会发生。我不知道在哪里，什么时候，但有一天，我会醒来看到这个消息。我希望我们能够充分并尽可能地为此做好准备。”2 因此，我们的基本出发点是，健康和生命的技术化，尤其是人类健康和生命的技术化，无论使用各种技术工具的准确性如何，几乎总是存在着偏离人类道路的内在危险，并进入操纵生命的逻辑，将生命理解为仅仅是需要处理的物质。因此，本文的目标是介绍 CRISPR 系统的基本特征，简要介绍其在人体中的应用，并强调它所带来的紧迫的伦理挑战。
2024 年 3 月 21 日会议讨论事项 预付款
加州大学伯克利分校教授詹妮弗·杜德纳是一位生物化学家，她与维也纳大学的埃马纽埃尔·夏庞蒂埃合作，开创性地开发了 CRISPR-Cas9 基因组工程技术，并因此获得了 2020 年诺贝尔化学奖。2023 年底，在杜德纳的创新仅仅 11 年后，首个基于 CRISPR 的疗法在临床试验取得巨大成功后，获得了英国药品和保健产品管理局和美国食品药品管理局的批准。该疗法是一种治疗镰状细胞病的方法，使用 CRISPR-Cas9 来治疗血红蛋白突变，这种突变会限制氧气输送到组织，从而导致衰弱性疼痛和器官衰竭。它通过编辑患者自身的异常造血干细胞来实现这一点，这些干细胞通过静脉输液输送回患者体内。然后，这些干细胞产生富氧血红蛋白，消除患者的衰弱性疼痛。杜德纳教授于 2014 年成立了创新基因组学研究所 (IGI)，该研究所由加州大学伯克利分校和加州大学旧金山分校合作建立。自成立以来，IGI 成员已成立了 26 家价值超过 100 亿美元的公司，创造了 2,000 多个就业岗位，其中绝大多数位于加州。IGI 专注于解决人类健康、气候和可持续农业领域的问题，并推进基因组工程技术。目前的项目包括精准微生物组工程，用于治疗儿童哮喘等慢性疾病，并通过减少农场动物的甲烷排放来改善气候；针对人类健康挑战的基因编辑，从癌症到免疫缺陷，再到目前尚无治疗方法的遗传疾病；以及基因编辑，用于保护农作物并提高植物和土壤微生物从大气中捕获更多碳的能力。IGI 还致力于确保
放弃祝贺诺贝尔奖获得者詹妮弗·杜德纳（Jennifer Doudna）和
第一次，两名妇女分享了诺贝尔化学奖 - 加州大学伯克利分校的珍妮弗·杜德纳（Jennifer Doudna）和MPI柏林MPI的Emmanuelle Charpentier开发了一种基因组编辑方法，称为“ CRISPR”，这已经改变了我们的科学方式。该方法现在被广泛用于开发新颖的诊断和治疗学，展示了基本科学如何改变世界以及解决问题的解决方案通常来自意外的方向。“总是鼓励学生追求自己的激情，因为我们不知道下一个大发现和技术将来自哪里。谁知道细菌免疫系统会成为一种改变世界的基因编辑技术？，但是我们在这里。”杜德纳（Doudna）说，今天凌晨2:53从一位记者觉醒，这是她第一次赢得了诺贝尔奖反思她在科学领域的职业，她指出：“长大后，我被告知女孩不做化学反应，或者女孩不做科学 - 幸运的是我忽略了！[…]思考我的大学经历，受到女性生物化学家，波莫纳学院的莎朗·帕纳森科（Sharon Panasenko）的培训，他对我的真正鼓舞人心，多年来我一直很支持我的导师……帮助自己建立对自己的科学家的信心，这一直是关键”。罗莎琳德·富兰克林（Rosalind Franklin W）在著名的DNA结构上闻名的著名的著名作品杜德纳说：“许多妇女认为，无论她们做什么，他们的工作永远都不会像男人一样被认可。杜德纳说：“许多妇女认为，无论她们做什么，他们的工作永远都不会像男人一样被认可。我认为（这个奖项）反驳了这一点。它发表了强烈的说法，即女性可以做科学，女性可以做化学，并且伟大的科学得到了认可和尊重。”恭喜，继续成为#WOMENINSTEM的灵感！