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下一代雄激素受体的概述 -
摘要：自Huggins等人以来，对前列腺癌（PCA）的传统内分泌治疗（PCA）致力于抑制雄激素受体（AR）信号轴。发现二乙基苯甲醇（DES；雌激素）产生了化学cast割和PCA肿瘤的消退。雄激素剥夺疗法（ADT）仍然是第一线PCA治疗。不足会导致castration-抗性PCA（CRPC），尽管castrate循环的雄激素水平，但AR轴仍然活跃。尽管批准和使用了多代竞争性AR拮抗剂（抗雄激素），但由于几种机制，CRPC中抗二氧化抗原的耐药性迅速出现，主要是在AR轴上融合。来自多个组的最新证据已定义AR上的非竞争性或非规范性直接结合位点，该位点可以抑制AR轴。本综述讨论了PCA处理范式中的新发展，其中包括针对非规范部位的下一代分子，靶向嵌合体（Protac）或非规范N末端结构域（NTD） - 选择性AR DEGRADERS（SARDSARDS）的结合。讨论了一些针对这些新型非规范部位或带有SAD活性的铅化合物。这些配体中的许多人仍在临床前发育中，并且已经出现了一些早期的临床线索，但仍缺乏成功的后期临床数据。目标的广度和多样性提供了希望，优化的非规范抑制剂和/或SARD将能够克服耐抗雄激素的CRPC。
个体根部的躯体突变研究
引言人毛的发育是一个快速的过程。在生长阶段，除了骨髓外，没有其他组织的有丝分裂活性速率高（1）。一组源自外胚层的卵泡祖细胞可以产生高达3个卵泡芽（图1）。在16-20周时，卵泡开始产生头发。卵泡材料粘在强行拉的头发上通常是外胚层起源。头发生长阶段发生在3 - 5年以上，其余阶段大约3个月。阴毛生长阶段发生在4-7个月内，其余阶段持续6-9个月（1）。因此，强行拉的头发可能处于生长阶段，而强行拉的阴头可能处于休息阶段。高有丝分裂率可以增加发生突变的机会。体细胞突变是体细胞中基因组DNA序列的任何永久变化，而不是种系中的任何永久变化。镶嵌物是一个单个或组织，至少两个细胞系在基因型或核型中不同，而核型则来自单个zygote，而嵌合体是由源自两个遗传上不同zygotes的细胞组成的个体（2）。这项研究中提供的数据为多个耻骨根部的镶嵌性和一个单个个体的单头发根源提供了证据。
蛋白质数据库是药物发现的金矿
摘要 蛋白质-配体结合是指小分子（药物，又称配体）与体内的受体或蛋白质结合。这种结合事件会引起生物反应，可能是减轻炎症、缓解疼痛等。通常，这种蛋白质-配体复合物可以呈现的姿势或配置数量有限（或可能只有一种）。识别这种生物活性姿势是药物发现中的巨大挑战。通常，它被认为是蛋白质或配体的最低能量姿势，但通常情况并非如此。复合物可以稳定或弥补配体的更高能量构象等。蛋白质和配体都是三维的且具有柔韧性，因此会不断改变形状。这是一个多步骤问题。从配体开始，必须识别配体的生物活性 3D 构象。然后转到蛋白质，生物活性构象是一个更大的挑战，部分原因是分子更大，可能性更多。最后，如果可以识别配体和蛋白质的生物活性构象，那么就需要将配体置于蛋白质内的正确位置和方向，以产生所需的活性。有很多方法可以生成这些姿势，也有很多方法可以尝试确定哪些姿势是正确的（或可能是正确的）。其中一些计算在计算上成本低廉，而另一些计算可能非常昂贵。解决这个问题的一种方法是使用一种相当便宜的方法生成大量潜在姿势，然后进行更昂贵的计算，按成为生物活性姿势的可能性对它们进行排序。但是，生成比人们能够承受的昂贵方法多得多的潜在姿势仍然很容易。关键词：嵌合体、五法则、配体、对接、蛋白质、药物性、spresi。
欧洲药物化学杂志
迄今为止，靶向嵌合体（Protac）技术的蛋白水解已成功地用于介导蛋白酶体诱导的几种药物靶标的降解，这主要与肿瘤学，免疫失调和神经退行性疾病有关。另一方面，其在抗病毒药物发现领域的剥削仍处于起步阶段。最近，我们描述了两个基于吲哚美辛（INM）的protac，它们对冠状病毒表现出广谱抗病毒活性。在这里，我们报告了一系列基于INM的Protac的设计，合成和表征，这些protac招募了Von-Hippel Lindau（VHL）或Cereblon（CRBN）E3连接酶。也通过改变链接器部分来扩大基于INM的Protac的面板。抗病毒活性非常容易受到这种修饰，特别是对于将VHL劫持为E3连接酶的Protac，一种基于哌嗪的化合物（Protac 6）显示了受感染的人肺细胞中有效的抗SARS-COV-2活性。Interestingly, degradation assays in both uninfected and virus-infected cells with the most promising PROTACs emerged so far (PROTACs 5 and 6 ) demonstrated that INM-PROTACs do not degrade human PGES-2 protein, as initially hy pothesized, but induce the concentration-dependent degradation of SARS-CoV-2 main protease (M pro ) both in M pro -transfected and in SARS-COV-2感染的细胞。重要的是，由于目标降解，INM-Protacs在吲哚美辛中表现出相当大的抗病毒活性增强，在低微极/纳摩尔范围内EC 50值。最后，针对Protac 5和6测量了动力学溶解度以及代谢和化学稳定性。总的来说，在SARS-COV-2感染的细胞中证明活性的一类SARS-COV-2 M Pro降解者，将基于INM的Protac鉴定为有效的，广泛的抗副癌病毒策略的发展。
甲型流感病毒血凝素：从经典融合抑制剂到抗病毒药物研发中以嵌合体为基础的蛋白水解靶向策略
流感病毒糖蛋白血凝素 (HA) 参与病毒颗粒附着到宿主细胞膜受体和膜融合的关键步骤。由于其在甲型流感感染的初期起着至关重要的作用，HA 成为寻找新型类药物候选物的有希望的靶标。鉴于其在甲型流感感染早期的关键作用，过去几十年来，人们一直在大力开展针对 HA 的药物研发工作。药物研发研究主要依赖于阻止球状头部 (GH) 结构域中的受体结合位点识别唾液酸单元，或阻止病毒和细胞膜融合所需的构象重排。本文旨在总结以 HA 为靶点的小分子融合抑制剂的开发进展。为此，我们将主要关注与融合抑制剂结合的 HA 的 X 射线晶体结构分析。此外，本研究还旨在强调利用结构信息与分子建模技术来辨别融合抑制剂的作用机制以及协助设计和解释新型先导化合物的构效关系的努力。最后一部分将致力于阐明从已知小分子抗病毒药物转化为基于蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的靶向蛋白质降解开始的新型和有前景的抗病毒策略。这些知识将有助于开发经典和新型的基于结构的抗病毒策略，同时更深入地了解作用机制并尽量减少耐药性的影响。
CRISPR 激活筛选将 FBXO22 鉴定为支持靶向蛋白质降解的 E3 连接酶
靶向蛋白质降解 (TPD) 代表了一种有效的化学生物学范例，它利用细胞降解机制以药理学方式消除特定的目标蛋白质。尽管已发现多种 E3 连接酶可促进 TPD，但仍迫切需要使可用于此类应用的 E3 连接酶库多样化。这种扩展将扩大潜在蛋白质靶标的范围，以适应具有不同亚细胞定位和表达模式的靶标。在本研究中，我们描述了一种基于 CRISPR 的转录激活筛选，重点是人类 E3 连接酶，目的是识别可以促进异双功能化合物介导的靶标降解的 E3 连接酶。这种方法使我们能够解决在缺乏所需 E3 连接酶或所需 E3 连接酶水平较低的特定细胞系中研究候选降解分子的局限性。通过这种方法，我们确定了一种候选的蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC)，22-SLF，当 FBXO22 基因转录被激活时，它会诱导 FKBP12 的降解。22-SLF 以 FBXO22 依赖的方式在多种癌细胞系中诱导内源性 FKBP12 的降解。后续的机制研究表明，22-SLF 与 FBXO22 中的 C227 和/或 C228 相互作用以实现目标降解。最后，我们通过有效降解另一种内源性蛋白质 BRD4 证明了基于 FBXO22 的 PROTAC 的多功能性。这项研究揭示了 FBXO22 是一种 E3 连接酶，能够通过亲电 PROTAC 支持配体诱导的蛋白质降解。我们开发的平台可以通过识别促进小分子诱导或内源性蛋白质降解的 E3 连接酶来轻松应用于阐明蛋白质降解途径。
Vitae Vitae
•2010年莫利斯尼全国奖年度的获胜者•2014年欧洲鸦片鉴定奖授予格拉斯哥的嵌合体奖奖获得者•2015年美国协会治疗依赖性年的Dole＆Nyswander奖获得了Dole＆Nyswander奖。•奖项莫罗尼·安娜2021奖的冠军：冠状病毒时的麻血性炎：重组和简化治愈方法”，对达拉拉斯·比拉（Dalrasl Biella）表示敬意，以确定与Serd and Bi Bi and Bi Bibi and Bibi and Bibi and the Districter and the Districter and the Districter house and the Districter house servers and the Districter house的新福利模型。 S.O.C.。该项目在吉利德科学（Gilead Sciences）推广的《奖学金计划2021竞赛公告》中获得了三项奖项。主要的关注是“ Dinterest领域“再生炎”的奖学金计划，其他两个关注的是特别奖项“ Mauro Moroni”（Mauro Moroni”（Mauro Moroni”（Mauro Moroni”（Mauro Moroni）（贵重的IA Valenza Social and Riddi识别以及对管理可能的伦理关键问题的方法的描述），以及为患者提供特殊介绍和指导患者的特殊涉及和指导途径的优质介入和指导。
肺炎链球菌血清型33G
抽象肺炎链球菌（肺炎球菌）是一种人类病原体，负责肺炎，败血症和脑膜炎等多种疾病。胶囊是主要的肺炎球菌毒力因子，由盖帽小多糖（CPS）基因座编码，这是一种重组热点，已导致迄今为止确定的100多种不同的帽多糖类型（血清型）。最近，提出了33倍（也称为10倍）作为推定的新型血清型，但胶囊结构尚未阐明。在这里，我们提供了33倍的深入研究，证明它是一种新的肺炎球菌血清型。在这项研究中，我们在2015年至2022年期间收集了来自健康儿童和肺炎患者（成人和儿童）的12,850名鼻咽拭子（成人和儿童）。我们确定了20个肺炎球菌33x分离株。使用整个基因组测序，我们发现33x CPS基因座是来自肺炎球菌血清群35、10和33的基因的嵌合体以及其他链球菌。通过Quellung反应对33倍肺球运动的血清分型揭示了独特的血清学特征，键入为10b和33b。竞争ELISAS证实，针对33倍的小鼠产生的抗体受到33倍肺炎球菌的抑制，而不是10b或33b。Lastly, the elucidation of the 33X capsule structure revealed that the polysaccharide is distinct from other serotypes, consisting of an O-acetylated hexasaccharide repeat unit of → 5)-β-Gal f -(1 → 3)- β-Glc p -(1 → 5)-β-Gal f 2Ac-(1 → 3)-β-Gal p NAc-(1 → 3）-α-gal p-（1→4）-rib-ol-（5→P→。因此，33倍符合必要的遗传，血清学和生化标准，该标准被指定为一种新的血清型，我们将其命名为33G。
Zymobiomics®微生物社区DNA标准
产品描述Zymobiomics®微生物群落DNA标准是从八个细菌和两种真菌菌株的纯培养物中分离出的基因组DNA的混合物。在混合1之前将来自每个纯培养的基因组DNA分离和定量。含有基因组的GC含量2覆盖范围从15％到85％。微生物标准是准确表征的，并包含可忽略的杂质（<0.01％）。这使其可以用于暴露微生物学或宏基因组工作流中的人工制品，错误和偏见。该产品是评估与图书馆准备，测序和生物信息学分析相关的偏见和错误的理想选择。它非常用作基准微生物学或元基因组学分析的性能或作为LAB间研究的质量控制工具的微生物标准。此标准也是帮助用户构建和优化工作流程的理想选择，例如评估PCR嵌合体速率（图1），并在16S rRNA基因靶向测序中删除假阳性（图2），并评估shot弹枪元基因组测序的测序覆盖范围中的GC偏置（图3）。可以在表2中找到有关十种微生物菌株（包括物种名称，基因组大小，平均GC含量，16S/18S拷贝数，系统发育）的详细信息。这些菌株3的16S/18S rRNA序列（FASTA格式）和基因组（FASTA格式）可从下面的链接中获得。，如果我们可以帮助分析此标准生成的测序数据，请随时与我们联系。参考基因组下载：https：//zymo-files.s3.amazonaws.com/biopool/zymobiomics.std.refseq.v3.zip。
阿司匹林的比较分子对接研究
校园，卡拉奇，巴基斯坦。Shazia.dawood@iqra.edu.pk 摘要背景：抵抗素是一种与肥胖、慢性炎症和胰岛素抵抗有关的激素，在代谢和炎症途径中起着至关重要的作用。非甾体抗炎药 (NSAID) 如阿司匹林和布洛芬因其抗炎特性而广泛使用，并且可能与抵抗素相互作用来调节炎症和胰岛素抵抗。目的：本研究旨在比较阿司匹林和布洛芬与抵抗素的分子对接相互作用，以确定它们的结合亲和力、相互作用模式以及对抵抗素结构和功能的潜在影响。该研究还试图评估这些相互作用对管理肥胖相关炎症和胰岛素抵抗的意义。方法：使用 Molegro Virtual Docker (MVD) 和 UCSF Chimera 进行分子对接模拟。抵抗素的晶体结构 (PDB ID：1IRF) 是从蛋白质数据库中获得的。制备并优化了阿司匹林和布洛芬作为配体，并确定了抵抗素的活性位点。进行对接模拟以评估结合亲和力和相互作用模式，并对结果进行可视化和分析，以了解氢键和活性位点相互作用。结果：阿司匹林和布洛芬都表现出对抵抗素的强结合亲和力，布洛芬的亲和力（MolDock评分为-81.6732）略高于阿司匹林（MolDock评分为-81.2585）。阿司匹林与Thr37形成一个氢键，而布洛芬与Ser65和Cys56形成两个氢键，表明相互作用更稳定。每种配体的不同相互作用残基组表明不同的结合机制以及对抵抗素构象和功能的潜在影响。结论：研究表明阿司匹林和布洛芬可以与抵抗素强结合，布洛芬表现出稍强和更稳定的相互作用。这些不同的相互作用可能影响抵抗素在炎症和胰岛素抵抗中的作用，为控制这些疾病提供了潜在的治疗途径。需要进一步的实验验证来确认这些相互作用在体内的功能后果，这可以为开发针对慢性炎症疾病和代谢紊乱的靶向疗法提供参考。