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介导的遗传转化和CRISPR/Cas9 ...
摘要 大麻 ( Cannabis sativa L.) 是一年生植物，通常为雌雄异株。由于其对人类疾病的治疗潜力，植物大麻素作为一种医疗疗法最近受到了越来越多的关注。已经使用组学分析阐明了几种参与大麻素生物合成的候选基因。然而，由于很少有关于大麻组织稳定转化的报道，因此基因功能尚未得到充分验证。在本研究中，我们首次报告了使用农杆菌介导的转化方法在 C . sativa 中成功生成基因编辑植物。 DMG278 实现了最高的芽诱导率，被选为转化的模型菌株。通过在未成熟谷物的胚下胚轴中过度表达大麻发育调节嵌合体，芽再生效率显着提高。我们使用 CRISPR/Cas9 技术编辑了八氢番茄红素去饱和酶基因，最终生成了四株具有白化表型的编辑大麻幼苗。此外，我们繁殖了转基因植物并验证了T-DNA在大麻基因组中的稳定整合。
xgen-cfdna and ffpe-dna-library-fibrary-for for for-sequencect ...
DNA，并使用贴纸确定DIN评分。使用XGEN CFDNA和FFPE DNA库Prep V2 MC Kit从DNA的25 ng输入中制备示例库，并带有UG库放大套件和自定义IDT索引引物等效于XGEN索引引物，以实现Ultima P1。在图1中，挂毯痕迹（安捷伦）显示了从低质量的FFPE样品中生成的PCR放大库。即使在DIN得分低的情况下也产生了质量库，而没有任何适配器二聚体的证据。表2显示了从UG 100序列上的12 XGEN CFDNA和FFPE库中获得的质量测序指标。图书馆的读取与参考基因组有很高的读数，并且在DIN水平不同的样品中的结果一致。数据显示较低的Indel，不匹配和嵌合体速率以及Q20高的Q20，表明在UG 100系统上生成了质量测序读数。表表示三个重复的平均值。
2021 财年自愿合并非财务报表
我们身处的产业链。正如今天和过去的成果所证明的，我们已经证明，可持续的钢铁行业不是空想，而是一个有形的、最重要的是有响应能力的现实。我们能够应对全球市场原材料价格上涨和电力成本飙升带来的冲击，这是钢铁制造商面临的两个主要变量。我们确认了我们的目标，信守了对我们经营所在地区、我们身处的社区、机构、经济参与者以及最重要的员工的承诺。正是从人权的角度对企业进行社会解读，这是企业良好管理的另一个关键点。事实上，我们意识到，通过与员工、合作伙伴和社区的互动，我们每天都在影响人权。我们已与世界工商理事会可持续发展委员会 (WBCSD) 的《首席执行官人权指南》签署了道德承诺，强调尊重这些权利对商业体系、其竞争力以及国家体系的影响的重要性。
解锁心肌再生的心肌细胞更新潜力
信号换能器和转录3（STAT3）的激活因子在癌症的进展中的关键作用被认可，在癌症的进展中，它经常被上调或组成性地过度活化，有助于肿瘤细胞的增殖，生存和迁移，以及血管生成，以及血管生成以及抗肿瘤免疫的血管生成和抑制。鉴于癌症中STAT3活性失调的无处不在，长期以来，它一直被认为是抗癌疗法发展的极具吸引力的靶标。 然而，靶向STAT3的努力已被证明是特别具有挑战性的，这可能是由于转录因子缺乏目标酶活性，并且在历史上被认为是“不可能的”。 针对STAT3的小分子抑制剂受到选择性和效力不足的限制。 最近，已经开发出选择性靶向STAT3蛋白降解的治疗方法，提供了不依赖于上游途径或直接竞争抑制STAT3蛋白的新型策略。 在这里，我们回顾了这些新兴方法，包括靶向嵌合体（Protac）剂的STAT3蛋白水解以及化学稳定的反义分子的临床前和临床研究，例如临床剂AZD9150。 这些治疗策略可能会牢固地降低致癌STAT3的细胞活性，并克服较不选择小分子的历史局限性。鉴于癌症中STAT3活性失调的无处不在，长期以来，它一直被认为是抗癌疗法发展的极具吸引力的靶标。靶向STAT3的努力已被证明是特别具有挑战性的，这可能是由于转录因子缺乏目标酶活性，并且在历史上被认为是“不可能的”。针对STAT3的小分子抑制剂受到选择性和效力不足的限制。最近，已经开发出选择性靶向STAT3蛋白降解的治疗方法，提供了不依赖于上游途径或直接竞争抑制STAT3蛋白的新型策略。在这里，我们回顾了这些新兴方法，包括靶向嵌合体（Protac）剂的STAT3蛋白水解以及化学稳定的反义分子的临床前和临床研究，例如临床剂AZD9150。这些治疗策略可能会牢固地降低致癌STAT3的细胞活性，并克服较不选择小分子的历史局限性。
通过蛋白水解靶向嵌合体来靶向 STAT3（...
信号转导和转录激活因子 3 (STAT3) 因其在癌症进展中的关键作用而受到认可，在癌症中它经常被上调或组成性过度激活，从而促进肿瘤细胞增殖、存活和迁移，以及血管生成和抗肿瘤免疫抑制。鉴于 STAT3 活性失调在癌症中普遍存在，它长期以来一直被认为是开发抗癌疗法的极具吸引力的靶点。然而，针对 STAT3 的努力已被证明特别具有挑战性，这可能是因为转录因子缺乏可靶向的酶活性，并且历来被认为是“不可药用”的。针对 STAT3 的小分子抑制剂因选择性和效力不足而受到限制。最近，已经开发出选择性靶向 STAT3 蛋白进行降解的治疗方法，提供了不依赖于抑制上游通路或直接竞争性抑制 STAT3 蛋白的新策略。本文回顾了这些新兴方法，包括开发针对 STAT3 蛋白水解的嵌合体 (PROTAC) 药物，以及化学稳定反义分子（如临床药物 AZD9150）的临床前和临床研究。这些治疗策略可能会有效降低致癌 STAT3 的细胞活性，并克服选择性较低的小分子的历史局限性。
蛋白质降解剂进入临床——一种新的癌症治疗方法
异双功能蛋白降解剂，例如蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 蛋白降解剂，是一种新型治疗方式，利用细胞的天然蛋白降解机制（即泛素-蛋白酶体系统）选择性地靶向参与疾病发病机制的蛋白并进行清除。与传统上用于癌症治疗的小分子抑制剂相比，蛋白降解剂具有多项潜在优势，包括其事件驱动（而非占用驱动）药理学，允许亚化学计量药物浓度发挥作用，其能够反复作用并靶向多个目标蛋白副本，以及其靶向以前被认为“无法用药”的非酶蛋白的潜力。继蛋白质降解剂设计方面的众多创新和临床前模型中的严格评估之后，蛋白质降解剂于 2019 年进入临床试验阶段。目前，有 18 种蛋白质降解剂处于 I 期或 I/II 期临床试验阶段，涉及各种肿瘤类型的患者，其中一种的 III 期试验将于 2022 年开始。这些研究的首批安全性、有效性和药代动力学数据正在逐渐显现，尽管还需要更多的证据，但蛋白质降解剂作为癌症疗法显示出了良好的活性。在此，我们回顾了蛋白质降解剂开发的进展、支持其进入临床研究的临床前研究、患者中蛋白质降解剂的可用数据以及这类新药物的未来发展方向。
使用免疫信息学方法设计针对 SARS-CoV-2 的多表位肽候选疫苗
摘要 简介：目前，新型冠状病毒感染的肺炎病例数仅略有下降，已成为一项重大的公共卫生挑战。我们仍在鼓励开发针对该病毒的有效疫苗，例如从 SARS-CoV-2 的成分（包括其刺突、核衣壳和 ORF1a 蛋白）设计的多表位疫苗。由于添加包括 HABA 蛋白和 L7/L12 核糖体在内的佐剂被认为有助于提高所设计疫苗的有效性，我们建议通过两种不同的佐剂设计多表位疫苗。方法：我们使用 IEDB 服务器预测使用 VaxiJen、AllPred 和 IL-10 Prediction 等在线工具表征的 BCL 和 TCL 表位。将选定的表位进一步构建成多表位疫苗。我们还在疫苗成分中添加了两种不同的佐剂，以提高疫苗的有效性。使用 trRosetta 构建了 3D 结构的疫苗。进一步用ClusPro和PatchDock将它们与不同的Toll样受体（TLR 3、4和8）以及SARS-CoV-2的进入受体ACE2对接，并用FireDock进行精炼。所有结构均通过USCF Chimera和PyMOL可视化。结果：本研究通过添加HABA蛋白和L7/L12核糖体作为佐剂成功设计了两种不同的候选疫苗。两种疫苗的理化性质和特性几乎同样好。同样，它们与TLR3、4、8和ACE2的强相互作用表明两者的最低能级估计都在-1,000以上。疫苗与ACE2和TLR的相互作用对于激活免疫反应和产生抗体至关重要。结论：设计和构建的两种多表位疫苗具有良好的特性，可能具有激活针对SARS-CoV-2的体液和细胞免疫反应的潜力。值得考虑进一步研究以证实本研究的结果。
发现新型Merbecovirus DNA克隆污染农业水稻测序数据集
HKU4相关的冠状病毒属于与中东呼吸道综合征冠状病毒（MERS-COV）的同一Merbecovirus子属，该疾病导致死亡率超过30％的人类的严重呼吸道疾病。与HKU4相关的冠状病毒和MERS-COV之间的高遗传相似性使它们成为建模潜在的人畜共患溢出场景的有吸引力的研究主题。在这项研究中，我们确定了一种新型的冠状病毒污染农业水稻RNA测序数据集。2020年初，惠宗农业大学将数据集存放在NCBI中。我们能够组装出新型HKU4相关Merbecovirus的完整病毒基因组。组装的基因组为98.38％，与最接近已知的完整基因组序列tylonycteris pachypus bat bat孤立BTTP-GX2012相同。在使用计算机建模中，我们表明，新型HKU4相关的冠状病毒尖峰蛋白可能与MERS-COV使用的受体（DPP4）结合。我们进一步表明，新型HKU4相关的冠状病毒基因组已插入与先前发表的冠状病毒感染性克隆一致的形式中的细菌人造染色体。此外，我们发现了MERS-COV参考菌株的尖峰基因的几乎完整的读取覆盖率，并确定数据集中可能存在HKU4相关的嵌合体。
具有传染病的靶向蛋白质降解
摘要：靶向蛋白质降解（TPD）正在成为解决传染病的最具创新性策略之一。尤其是，依赖蛋白水解靶向嵌合体（Protac）介导的蛋白质降解可能比经典抗感染的小分子药物具有多种好处。由于其具有特殊和催化的作用机制，抗感染性Protac在疗效，毒性和选择性方面可能是有利的。重要的是，Protac还可以克服抗菌耐药性的出现。此外，抗感染的protac可能有可能（i）调节“不可能”的靶标，（ii）从经典药物发现方法中使用的“回收”抑制剂，以及（iii）组合疗法的新场景。在这里，我们试图通过讨论抗病毒protac和第一类抗菌Protac的选定案例研究来解决这些点。最后，我们讨论了如何在寄生疾病中利用Protac介导的TPD领域。由于尚未报道过抗寄生虫protac，因此我们还描述了寄生虫蛋白酶体系统。虽然处于起步阶段，并且在未来的许多挑战中，我们希望Protac介导的传染病蛋白质降解可能导致下一代抗感染药物的发展。关键字：靶向蛋白质降解，泛素蛋白酶体系统，protac，传染病，抗感染药物发现，病原体■简介
2024; 20(13): 5056-5069. doi: 10.7150/ijbs.99519 研究论文 人类 ESC 衍生的胚外细胞与小鼠囊胚的嵌合
据报道，用 BMP4 和 TGF β 信号抑制剂 (A83-01) 和 FGF 信号抑制剂 (PD173074)（称为 BAP）处理的人类胚胎干细胞 (hESC) 可以在体外有效分化为胚外 (ExE) 细胞。由于无法获得人类胚胎，从伦理上讲不可能在体内测试 ExE 细胞的发育潜力。在这里，我们证明大多数 ExE 细胞表达滋养层细胞 (TB) 和羊膜细胞 (AC) 的分子标记。宫内移植后，ExE 细胞会形成小鼠胎盘。更有趣的是，ExE 细胞可以与小鼠囊胚嵌合，因为在注射到囊胚后，它们会穿透其滋养外胚层。将注射的囊胚植入代孕小鼠体内后，在 E14 时在胎盘迷路、连接区甚至子宫蜕膜附近发现了人类细胞，这些细胞表达胎盘标志物并分泌人绒毛膜促性腺激素。令人惊讶的是，ExE 细胞也对嵌合胚胎的软骨有贡献，其中一些表达软骨标志物 SOX9，这与胎盘中 TB 和 AC 的中胚层潜力相一致。删除中胚层决定因子 MSX2 会限制 ExE 细胞对胎盘的贡献。因此，我们得出结论，hESC 衍生的 ExE 细胞可以与小鼠囊胚嵌合，并对嵌合体的胎盘和软骨都有贡献，这与它们的异质性一致。宫内和囊胚内注射是研究 ExE 细胞发育潜力的新颖而灵敏的方法。