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cas9使用噬菌体抗...
au：preeconfirnheadinglevelsarreepressedCornectedCorcely：噬菌体编码抗蛋白蛋白（ACR）蛋白质，使CRISPR-CAS细菌免疫系统失活，允许成功入侵，复制，复制和预测整合。ACR蛋白使用多种机制抑制CRISPR-CAS系统。acriia1由许多噬菌体和质粒编码，专门与Cas9 HNH结构域结合，是第一个发现抑制spycas9的ACR。在这里，我们报告了ACRIIA1诱导的spycas9和saucas9在人类细胞培养中的降解的观察，这是人类细胞中ACR诱导的CRISPR-CAS核酸酶降解的首次检查。acriia1诱导的spycas9降解被Acriia1中的突变所消除，这些突变破坏了两种蛋白质之间的直接物理相互作用。Acriia1靶向CAS9蛋白降解可以调节人类疗法中的Cas9核酸酶活性。ACRIIA1的小尺寸和特异性可用于CRISPR-CAS蛋白水解靶向嵌合体（Protac），提供了一种用于开发安全且精确的基因编辑应用的工具。
靶向蛋白质降解以克服癌症治疗中的耐药性：PROTAC 和 N-Degron 通路
摘要：对癌症生长和增殖的分子机制的理解不断深入，推动了以癌症驱动分子为靶点的药物的飞速发展。大多数靶分子是蛋白质，例如激酶和激酶相关受体，它们具有细胞信号级联所需的酶活性。这些靶分子的小分子抑制剂大大提高了治疗效果，降低了癌症治疗中的全身毒性。然而，长期大剂量使用小分子抑制剂治疗癌症也带来了其他障碍，例如对抑制剂的耐药性。在克服癌症耐药性的最新方法中，靶向蛋白质降解 (TPD) 如蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 技术采用了一种独特的作用机制，即通过细胞蛋白水解系统（例如泛素-蛋白酶体系统或自噬）破坏靶蛋白。在这里，我们回顾了目前开发的 PROTAC 作为癌症治疗的代表性 TPD 分子和 N-降解途径的 N-降解作为潜在的 TPD 配体。
自适应细菌免疫中的可编程双 RNA 引导 DNA 内切酶
成簇的规则间隔短回文重复序列 (CRISPR)/CRISPR 相关 (Cas) 系统通过使用 CRISPR RNA (crRNA) 引导入侵核酸的沉默，为细菌和古细菌提供针对病毒和质粒的适应性免疫。我们在此表明，在这些系统的一个子集中，与反式激活 crRNA (tracrRNA) 碱基配对的成熟 crRNA 形成双 RNA 结构，该结构指导 CRISPR 相关蛋白 Cas9 在靶 DNA 中引入双链 (ds) 断裂。在与 crRNA 引导序列互补的位点，Cas9 HNH 核酸酶结构域切割互补链，而 Cas9 RuvC 样结构域切割非互补链。当双 tracrRNA:crRNA 被设计为单 RNA 嵌合体时，它还会指导序列特异性 Cas9 dsDNA 切割。我们的研究揭示了一个使用双 RNA 进行位点特异性 DNA 切割的核酸内切酶家族，并强调了利用该系统进行 RNA 可编程基因组编辑的潜力。B
发现醛酮还原酶 1C3 (AKR1C3) 降解剂
醛酮还原酶 1C3 (AKR1C3) 是一种在前列腺癌、血液系统恶性肿瘤和其他癌症中上调的蛋白质，它会导致增殖和化疗耐药性。雄激素受体剪接变体 7 (ARv7) 是 AR 受体最常见的突变，它导致去势抵抗性前列腺癌对临床雄激素受体信号抑制剂产生耐药性。AKR1C3 与 ARv7 相互作用促进稳定。我们在此报告了同类首创的 AKR1C3 蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 降解剂的发现。这种第一代降解剂有效降低了 22Rv1 前列腺癌细胞中的 AKR1C3 表达，半最大降解浓度 (DC 50) 为 52 nM。令人欣慰的是，观察到 ARv7 同时降解，DC 50 = 70 nM，同时 AKR1C3 同工型 AKR1C1 和 AKR1C2 降解程度较小。该化合物是一种非常有用的化学工具，也是前列腺癌干预的有前途的策略。
针对纤维状肝细胞癌中的bcl-xl
纤维状肝细胞癌（FLC）是一种罕见且通常没有致命的肝癌，没有证实有效的全身疗法。抑制抗凋亡蛋白BCL-XL的抑制作用在体外与多种全身疗法协同作用，使用与患者衍生的异种移植物（PDX）的细胞或直接从外科手术患者分离中解离的细胞。作为Bcl-XL在血小板中的生理表达中，先前努力利用其他癌症的脆弱性受到严重的血小板减少症的阻碍。为了克服这种毒性，我们用DT2216（一种靶向嵌合体（Protac）来处理FLC模型，该蛋白水解通过von Hippel-lindau（VHL）E3系列酶指导BCL-XL以降解，在血小板中最少表达。使用源自患者或体内获得的细胞上的Irinotecan和DT2216在体外的结合，使用来自患有FLC患者的几种异种移植物表现出显着的协同作用，并且在临床上可实现的剂量显着，与明显的血小板细胞增多症无关。
经济政策不确定性和金融创新自然条件下的情感神经反馈对绝热量子计算机上的循环量子重力模拟的前奏
本文解决了实施旋转网络状态的可能性，该旋转网络在循环量子重力方法中用于绝热量子计算机上的Planck量表物理。讨论的重点是应用当前可用的技术并分析D-Wave机器的具体示例。它引入了一类简单的自旋网络状态，可以在D-Wave量子处理器的嵌合图架构上实现。但是，需要超出当前可用的量子处理器拓扑以模拟更复杂的自旋网络状态。这可能会激发绝热量子计算机的新一代。讨论了模拟循环量子重力的可能性，并提出了使用绝热量子计算来求解非变化标量（汉密尔顿）约束的方法。提出的结果为普朗克量表物理学的未来模拟（特定的量子宇宙学配置）建立了基础。
针对 SARS-CoV-2 主要蛋白酶 Mpro 的凝血调节剂用于治疗 COVID-19：一种计算机模拟方法
PyRx-virtual 筛选工具用于与协议对接：（i）检查 SARS-CoV-2 Mpro 蛋白质结构（PDB 6Y2E）中缺失的原子、键和接触，去除水分子并使用以下参数进行能量最小化，力场：Amber ff14SB，最陡下降步长：100，最陡下降步长：0.02 Å，共轭梯度步长：10，共轭梯度步长：0.02 Å，使用 Chimera 版本 1.14 上的分子建模工具包 (MMTK) 包。（4）该最小化结构用作对接分析的受体。（ii）将最小化结构保存为 pdb 文件并导入 PyRx 软件。（iii）配体也以 pdb 格式导入。Autodock Tools 模块用于生成 pdbqt 输入文件。 (iv) 使用 Autodock Vina 算法对选定的配体进行对接。在 Autodock Vina 中，网格框设置为覆盖 Mpro 的活性位点，其尺寸为 Å：中心 (x, y, z) = (-16.46, -26.70, 1.58)，尺寸 (x, y, z) = (23.34, 19.09, 10.98)。然后以 8 的详尽度运行对接模拟。使用 Autodock Vina 模块内置评分功能预测的最低结合亲和力分数 (kcal/mol) 评估对接结果。
开发基于 paullon 的新型 PROTAC 作为抗癌剂
蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是一种很有前途的治疗方式，在癌症治疗中引起了广泛关注。利用 PROTAC 技术，我们使用 Cereblon (CRBN) 和 Von Hippel – Lindau (VHL) E3 配体合成了新型结构修饰的基于 paullone 的 PROTAC。与标准阿霉素相比，PROTAC 23a 显著抑制了 MCF-7 乳腺癌细胞 (IC 50 = 0.10 µ M) 和 A549 肺癌细胞 (IC 50 = 0.12 µ M) 的生长。通过 MCF-7 细胞中的免疫印迹试验评估了这些新型 PROTAC 的降解效率。蛋白质印迹结果显示，PROTAC 23a 在浓度范围为 5.5 至 16 µ M 时降解细胞周期蛋白依赖性激酶 1 (CDK1)，从而产生抗癌作用。分子对接用于确认活性 PROTAC 23a 对 CDK1 结合位点的亲和力。我们的研究结果表明了基于 paullone 的 PROTAC 作为 CDK1 降解剂的重要性，可能利用其来识别更有效的乳腺癌和肺癌临床治疗候选药物。
DCAF11 通过亲电蛋白水解靶向嵌合体支持靶向蛋白质降解
摘要：配体诱导的蛋白质降解已成为一种引人注目的方法，通过将蛋白质引导至泛素蛋白酶体机制来促进蛋白质从细胞中的靶向消除。到目前为止，仅发现有限数量的 E3 连接酶支持配体诱导的蛋白质降解，这反映了用于蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 设计的 E3 结合化合物的缺乏。在这里，我们描述了一种功能筛选策略，该策略使用候选亲电 PROTAC 的集中库来发现通过共价结合 E3 连接酶来降解人体细胞中蛋白质的双功能化合物。机制研究表明，亲电 PROTAC 通过修饰 DCAF11（一种特征不明显的 E3 连接酶底物接头）中的特定半胱氨酸起作用。我们进一步表明，DCAF11 导向的亲电 PROTAC 可以降解人类前列腺癌细胞中的多种内源性蛋白质，包括 FBKP12 和雄激素受体。我们的研究结果表明 DCAF11 是一种 E3 连接酶，能够通过亲电 PROTAC 支持配体诱导的蛋白质降解。■ 简介
通过第二种方式丰富蛋白水解靶向嵌合体：两种方式优于一种方式
摘要：蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 介导的蛋白质降解促使人们重新思考，并且正处于推动药物发现转变的关键阶段。为了充分利用这项技术的潜力，一种日益增长的模式是使用其他治疗方式丰富 PROTAC。研究人员能否成功地结合两种方式来产生具有扩展特性的多功能 PROTAC？在本期观点中，我们试图回答这个问题。我们讨论了这种可能性如何包含不同的方法，从而产生多靶点 PROTAC、光可控 PROTAC、PROTAC 结合物以及基于大环和寡核苷酸的 PROTAC。这种可能性有望进一步提高 PROTAC 的功效和选择性，最大限度地减少副作用，并击中无法用药的靶点。虽然 PROTAC 已经进入临床研究阶段，但仍必须采取额外步骤来实现多功能 PROTAC 的转化开发。需要更深入、更详细地了解最关键的挑战，以充分利用这些机会并决定性地丰富 PROTAC 工具箱。■ 简介