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rab6是蛋白质分泌的关键调节剂。动力蛋白适配器Bicaudal D2（BICD2）招募了电动机细胞质动力蛋白和驱动蛋白-1到Rab6 GTP阳性囊泡以进行运输；但是，尚不清楚BICD2如何识别Rab6。在这里，我们使用结构预测和诱变建立了BICD2识别Rab6 GTP的结构模型。BICD2的结合位点跨越了Rab6的两个区域，这些区域在从GDP-与GTP结合状态的过渡后发生结构变化，并重新排列了几个疏水界面残基，从而解释了活动GTP结合状态的影响增加。废除与BICD2结合的Rab6 GTP的突变也导致Rab6 GTP /BICD2在细胞中的迁移降低，从而验证了我们的模型。这些突变还严重降低了Rab6阳性囊泡在细胞中的运动性，突出了Rab6 GTP /BICD2相互作用对含有kinein-1和dynein的多运动复合物的整体运动的重要性。我们的结果为分泌和高尔基衍生的囊泡提供了洞察力，并将有助于制定由BICD2突变引起的疾病的疗法，这有选择地影响了Rab6和其他货物的影响。
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- Scape Core Fund Trust - Scape Australia (Vulture) Trust - Scape Australia Holding Trust - Scape Core Fund Operator Pty Ltd (together, the “ Scape Core Fund ”) About Scape and the Scape Core Fund The Scape Core Fund is managed by Scape Australia Management Pty Ltd (“ Scape ”), a property developer, owner and manager of asset porƞolio comprising of purpose-built student accommodaƟon and built to rent property assets在澳大利亚。Scape依靠DOMESɵC澳大利亚供应商和国际供应商来代表Scape的Exisɵng资产的歌剧以及开发Scape的新构造项目。scape直接雇用完整的ɵme，部分和休闲劳动。Scape具有歌剧供应链，包括清洁，安全性，园林绿化和维护Exisɵng建筑物。Scape还通过Scape的建筑承包商被任命为提供新的开发项目的建筑承包商提供了开发供应链，这些项目代表我们为Constructucth提供了材料和服务。Scape的上游供应链包括我们的投资者和债务提供者。我们所说的“现代奴隶制”现代奴隶制通常被描述为一种现场，在这种情况下，e eNDers使用胁迫，威胁或decepɵon来利用VICɵMS并破坏其自由。pracces the thatute现代奴隶制可以包括：强迫劳动；人类造成;强迫婚姻；债务束缚奴隶制；奴役；和童工。赋予现代奴隶制的风险替罪生涯认识到现代奴隶制在每个行业和部门都可能发生，并对Vicsms产生严重的后果。Scape还承认，带有Acɵon来对抗现代奴隶制具有良好的商业意义。现代奴隶制也扭曲了全球市场，负责任的业务削弱了责任，并可能对ENDES构成明显的法律和声誉风险。enthe需要Acɵon在其歌剧和供应链中与现代奴隶制作斗争，可以防止可能的业务危害，并提高其供应链的完整性和质量。Scape承认，现代奴隶制的歌剧和供应链中可能存在风险。scape在其业务的任何部分或其任何供应链中都不会容忍奴隶制或人类的虐待或虐待或不公平的待遇。所有Spape的团队成员，供应商，承包商和其他业务合作伙伴都期望同样的高标准。为此，Scape致力于：
drdock：一个集成自动对接，模拟和基于原木的药物排名方案
抽象动机重新利用的药物最初被批准用于治疗疾病的药物被重新治疗其他疾病，尤其是在大流行时，人们引起了人们的关注。基于结构的药物设计，整合了小分子对接，分子动力学（MD）模拟和AI，已证明其在简化新药物开发和重新利用的药物中的重要性。非常需要使用所有FDA药物，复杂的编程，准确的药物排名方法和友好的用户界面进行复杂且完全自动化的药物筛查。Results Here we introduce a new web server, DRDOCK, D rug R epurposing DO cking with C onformation-sampling and pose re-ran K ing - refined by MD and statistical models, which integrates small molecular docking and molecular dynamic (MD) simulations for automatic drug screening of 2016 FDA-approved drugs over a user-submitted single-chained target protein.这些药物是通过使用log-odds（LOD）评分的新型药物级方案进行排名的，该方案源自真正的粘合剂和诱饵的特征分布。用户可以提交一系列LOD排名姿势，以进行进一步的基于MD的绑定亲和力评估。我们证明了我们的平台确实可以恢复NSP16的底物之一，即Cap Ribose 2'-O甲基转移酶，并建议可以重新使用Fluralaner，Tegaserod和Fenoterol进行COVID19治疗，并在SARS-COV2抑制实验中得到证实。所有采样的对接姿势和轨迹都可以通过我们的Web界面进行3D观看并播放。（由于硬件升级，该服务在7/18，2021之前不可用）该平台对于普通科学家和医学研究人员来说易于使用，以便在几天之内进行药物重新利用，这应该为我们及时对新兴疾病暴发的及时反应增加价值。可用性和实现DRDOCK可以从https://dyn.life.nthu.edu.tw/drdock/自由访问。
rab6介导的突触囊泡前体的极化转运对于建立神经元极性和脑形成至关重要
神经元是由单个轴突和多个树突组成的高度极化细胞。轴突 - 树突极性对于正确的组织形成和脑功能至关重要。细胞内蛋白转运在神经元极性的建立中起重要作用。但是，极化运输的调节机制尚不清楚。在这里，我们表明Rab6是一种针对细胞内囊泡传统调节的小GTPase，在神经元极化和脑发育中起着关键作用。中枢神经系统特异性RAB6A/B双敲除（RAB6 DKO）两性的小鼠均表现出新皮质和小脑的严重发育不良。在Rab6 DKO新皮层中，神经元的轴突延伸受损会导致中间区发育不全。在体外，从性别中培养的神经元中Rab6a和Rab6b的缺失会导致与高尔基体相邻的突触囊泡前体（SVP）的异常积累，从而导致轴突延伸中的缺陷和Axon -Axon -dendrite Polarity的丧失。此外，Rab6 DKO会导致神经元中溶酶体的显着膨胀。总体而言，我们的结果表明，RAB6介导的SVP的极化转运对于神经元极化和随后的脑形成至关重要。
dexdesign：一种用于设计从头D肽抑制剂
摘要在人类基因组中具有超过270个独特的发生，肽识别的PDZ结构域在调节极化，信号传导和传统途径中起着核心作用。PDZ结构域中的突变导致癌症和囊性纤维化等疾病，从而使PDZ结构域成为治疗干预的有吸引力的靶标。 D肽抑制剂作为治疗剂具有独特的优势，包括代谢稳定性提高和免疫原性。 在这里，我们介绍了DexDesign，这是一种基于鱼鹰的新型算法，用于计算设计从头D肽抑制剂。 dexDesign利用了三种新型技术，这些新技术广泛适用于计算蛋白设计：最小柔性集，基于K ∗的突变扫描和逆丙氨酸扫描。 我们应用这些技术和脱氧设计来生成两个生物医学上重要的PDZ域靶标的新型D肽抑制剂：CAL和MAST2。 我们引入了一个用于分析从头肽的框架 - 沿复制/恢复轴的评估 - 并将其应用于右启动生成的D肽。 值得注意的是，我们生成的肽被预测将其靶标比其靶标的内源配体结合，从而验证了肽的潜力作为铅抑制剂。 我们还提供了免费和开源计算蛋白设计软件Osprey中dexdesign的实现。PDZ结构域中的突变导致癌症和囊性纤维化等疾病，从而使PDZ结构域成为治疗干预的有吸引力的靶标。D肽抑制剂作为治疗剂具有独特的优势，包括代谢稳定性提高和免疫原性。在这里，我们介绍了DexDesign，这是一种基于鱼鹰的新型算法，用于计算设计从头D肽抑制剂。dexDesign利用了三种新型技术，这些新技术广泛适用于计算蛋白设计：最小柔性集，基于K ∗的突变扫描和逆丙氨酸扫描。我们应用这些技术和脱氧设计来生成两个生物医学上重要的PDZ域靶标的新型D肽抑制剂：CAL和MAST2。我们引入了一个用于分析从头肽的框架 - 沿复制/恢复轴的评估 - 并将其应用于右启动生成的D肽。值得注意的是，我们生成的肽被预测将其靶标比其靶标的内源配体结合，从而验证了肽的潜力作为铅抑制剂。我们还提供了免费和开源计算蛋白设计软件Osprey中dexdesign的实现。
癌细胞上调tau以获得对DNA损害剂的抗性
摘要：最近的报告表明，微管在双链DNA断裂修复中起着作用。我们在这里研究了微管相关蛋白TAU在放射和化学疗法中的作用。明显地，乳腺癌细胞系中TAU的表达降低导致阿霉素或X射线治疗后小鼠 - 六边形乳腺肿瘤体积的显着降低。此外，tau的敲门损害了经典的非同源最终结合途径，并导致对博来霉素和X射线的细胞反应得到改善。研究了Tau保护作用的机制，我们发现DNA中对双链断裂的反应的主要介体之一，肿瘤抑制剂p53结合蛋白1（53BP1）是在细胞质中隔离的，这是Tau下调的结果。我们证明了TAU允许53BP1通过伴侣伴侣微管蛋白传播来响应DNA损伤而转移到核。此外，TAU敲低化学敏化的癌细胞对形成DNA加合物（例如顺铂和奥沙利铂）的药物，并进一步提出TAU在调节DNA修复蛋白的核traffiffiffinfim tau中的一般作用。总的来说，这些结果表明，癌细胞中的tau表达可能是对响应DNA损害抗癌药的反应的分子标记。临床靶向tau可以使肿瘤对DNA损害治疗敏感。
微生物 - 运行
摘要：bola样蛋白家族在原核生物和真核生物中广泛存在。bola最初在大肠杆菌中描述为在固定相和应力条件下诱导的基因。Bola过表达使细胞球形。它的特征是转录因子调节细胞过程，例如细胞渗透率，生物膜产生，运动能力和agella组装。bola在与信号分子C-DI-GMP连接之间的运动和久坐的生活方式之间的切换中很重要。bola被认为是病原体（例如沙门氏菌伤寒和肺炎克雷伯氏菌）的毒力因子，当面对宿主防御引起的应力时，它会促进细菌存活。在大肠杆菌中，Bola同源物IBAG与抗酸性应激的抗性有关，而在弧菌霍乱中，IBAG对于动物细胞的定殖非常重要。最近，已经证明了Bola是磷酸化的，并且这种修改对于Bola的稳定性/周转及其活性作为转录因子很重要。结果表明，在Fe-S簇，铁进行曲线和存储的生物发生过程中，Bola样蛋白与CGFS-type GRX蛋白之间存在物理相互作用。我们还回顾了有关细胞和分子机制的最新进展，这些细胞和分子机制通过这些细胞和分子机制参与了真核生物和原核生物中铁稳态的调节。
线粒体靶向基因传递前沿的合理设计：最新进展和未来展望
药物输送技术的进步使得各种货物（如小分子药物、核酸和蛋白质）能够被封装，并能够靶向特定的组织和细胞类型，以提高输送效率。1-4此外，近年来，这一策略得到了进一步发展，可以控制输送载体的细胞内运输行为，以靶向特定的细胞器。5-8适当的细胞器靶向性可以增强治疗效果，并最大限度地减少不利的副作用。线粒体是亚细胞器中很有希望的靶点，因为它们通过产生三磷酸腺苷（ATP）作为能量来源、控制活性氧（ROS）和钙离子水平以及调节细胞凋亡，在细胞代谢中发挥着重要作用。9、10线粒体的这些关键功能不仅由核 DNA 而且还由线粒体 DNA（mtDNA）中编码的重要蛋白质支持。 11、12 人类的线粒体 DNA 是多拷贝、环状和双链的，编码 37 个基因；22 种转移 RNA (tRNA)、13 种对氧化磷酸化诱导的 ATP 合成至关重要的蛋白质和 2 种核糖体 RNA (rRNA)。13、14 与核 DNA 不同，线粒体 DNA 不受组蛋白包装和保护，而是与解旋酶形成类核 15，并长期暴露于线粒体产生的 ROS，因此容易受到突变的影响，这种风险会随着时间的推移而增加
抗体-PROTAC 结合物可实现 HER2 依赖性靶蛋白 BRD4 降解
摘要：利用蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 来靶向蛋白质降解是当前药物发现领域中备受关注的一个领域。尽管已经证实 PROTAC 针对多种靶标具有高效性，但是迄今为止报道的大多数降解剂都表现出有限的内在组织选择性，并且不能区分不同类型的细胞。在这里，我们描述了一种在特定细胞类型中选择性降解蛋白质的策略。我们报告了一种曲妥珠单抗-PROTAC 偶联物 (Ab-PROTAC 3) 的设计和合成，其中 E3 连接酶指导的降解剂活性被抗体接头所包围，该接头可以在抗体-PROTAC 内化后水解，释放活性 PROTAC 并诱导催化蛋白质降解。我们表明，3 仅在 HER2 阳性乳腺癌细胞系中选择性靶向降解含溴结构域蛋白 4 (BRD4)，同时保留 HER2 阴性细胞。使用活细胞共聚焦显微镜，我们展示了偶联物在 HER2 阳性细胞中的内化和溶酶体运输，导致活性 PROTAC 释放，其数量足以诱导强效 BRD4 降解。这些研究证明了组织特异性 BRD4 降解的概念验证，克服了 PROTAC 选择性的局限性，具有应用于新靶点的巨大潜力。
年度报告
监督委员会的类型和审查范围和咨询范围在2023年，监督委员会执行了法律规定的职能，按照法律和协会章程的规定。它定期为执行委员会提供建议和监控，并参与了对公司的基本重要性的决定。在完成任务时，监督委员会得到了审计委员会，商业企业委员会，人事委员会和项目委员会的支持。委员会彻底讨论了要通过的决议，并准备了在全体会议上做出决定的建议。在2023年的营业年度，监督委员会的组成进行了一些更改，这主要是由于雇员代表的当选。Sabrina Leitzbach女士，GüntherAchatz先生，AndréVöcking先生和JörgWaldhorst先生离开了监督委员会。Yvonne Dalitz女士，AndréHückelkempken先生，Thorsten Wesp先生和Mathias Wiegand先生被选为新成员。在股东方面，Gero von Fritschen先生在年底离开了监督委员会，并由Kai Ohlemacher先生继承。监督委员会要感谢离开成员的敬业工作和他们承担的责任。执行委员会正确，定期，及时，及时，全面地向监督委员会报告，并全面地报告业务以及所有重要的战略和运营决策。根据《德国股票公司法》（AKTG）第90（1）（3）条进行了常规报告。还及时向监督委员会提供了有关重要问题的信息。在2023年的营业年度，监事会举行了五次普通会议，讨论公司的情况和发展。此外，举行了两次非凡的会议，讨论了第一管理级别的管理人员的招聘，对公私伙伴关系（PPP）合同的调整和ATS系统策略。监督委员会在2023年的审议中，以：