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CRISPR/CAS9介导的屏幕确定早期浆细胞分化的决定因素
Results: Among known genes whose deletion preferentially or mostly affected plasmablast formation were the transcription factors Prdm1 (BLIMP1), Irf4 and Pou2af1 (OBF-1), and the Ern1 gene encoding IRE1a, while deletion of XBP1, the transcriptional master regulator that speci fi es the expansion of the secretory program in plasma cells, had no effect.由ERN1缺失引起的缺陷浆形形成无法通过XBP1的活跃的，拼接的形式来挽救其处理取决于IRE1A的下游和下游，这表明在早期的血浆细胞分化中，IRE1A在XBP1独立于XBP1独立于XBP1。此外，我们刚鉴定出涉及NF-KB信号传导（NFKBIA），囊泡Traffiffiffiffiking（ARF4，PERB）和表观遗传调节剂的几个基因，这些基因构成了NURD COMPLEX（HDAC1，MTA2，MBD2）的一部分。ARF4的缺失，ARF4是Copi囊泡形成所需的小GTPase，浆膜形成受损和抗体分泌阻塞。HDAC1缺失后，浆质分化始终降低约50％，而密切相关的HDAC2基因的缺失无效。HDAC1敲除导致控制浆细胞与B细胞身份的拮抗转录因子的强烈扰动蛋白表达（通过降低IRF4和Blimp1以及增加Bach2和Pax5）。
释放 iPSC 衍生免疫细胞的潜力
诱导性多能干细胞 (iPSC) 已成为细胞疗法的革命性工具，因为它们能够分化成各种细胞类型、供应无限，并且具有作为现成细胞产品的潜力。iPSC 衍生免疫细胞的新进展产生了强大的 iNK 和 iT 细胞，它们在动物模型和临床试验中表现出对癌细胞的强大杀伤力。随着先进的基因组编辑技术的出现，高度工程化的细胞得以开发，我们在此概述了 12 种设计 iPSC 的策略，以克服当前基于细胞的免疫疗法的局限性和挑战，包括安全开关、隐形编辑、避免移植物抗宿主病 (GvHD)、靶向、减少淋巴细胞耗竭、有效分化、提高体内持久性、干细胞、代谢适应性、归巢/运输以及克服抑制性肿瘤微环境和基质细胞屏障。随着先进基因组编辑技术的发展，现在可以将较大的 DNA 序列插入精确的基因组位置，而无需 DNA 双链断裂，从而实现多重敲除和插入。这些技术突破使得以前所未有的速度和效率设计复杂的细胞治疗产品成为可能。iPSC 衍生的 iNK、iT 和先进的基因编辑技术的结合提供了新的机遇，并可能为下一代细胞免疫疗法开启新时代。
操纵植物中RNA病毒复制和运动的细胞膜细胞骨架网络
摘要：病毒感染所有细胞生命形式，并引起各种疾病和全世界的重大经济损失。大多数病毒是阳性的RNA病毒。各种RNA病毒感染感染的共同特征是诱导受感染宿主细胞中膜结构改变的形成。的确，在进入宿主细胞后，植物感染的RNA病毒靶向细胞内膜系统的首选细胞器，并重塑细胞器膜形成类似细胞器的结构，用于病毒基因组复制，称为病毒复制细胞器（VRO）或病毒复制复制复合物（VRC）。不同的病毒可能会募集不同的宿主因子进行膜修饰。这些膜封闭的病毒诱导的复制工厂提供了最佳的保护性微环境，可将病毒和宿主成分集中到可靠的病毒复制中。尽管不同的病毒更喜欢特定的细胞器来构建VRO，但至少其中一些人具有开发替代细胞器膜进行复制的能力。除了负责病毒复制外，某些病毒的VRO还可以移动，以通过内膜系统以及细胞骨架机制到达质量卵布（PD）。病毒运动蛋白（MP）和/或与MP相关的病毒运动复合物还利用了内膜 - 胞骨骨骼网络，用于对PD的传统，后代病毒通过细胞壁屏障进入相邻细胞。
对PB适应的四膜菌菌株的定量蛋白质组学分析揭示了PB（II）应力的细胞策略，包括生物矿物铅生物矿物质
在两年内适应Pb（II）浓度升高的原生动物纤毛四氢菌的菌株表明，这种极端金属应激的一种耐药机制是铅生物矿化剂促进氯嗜烷酚，这是地球上地球上最稳定的矿物质之一。几种与传输和扫描电子显微镜（X射线能量分散光谱）相结合的几种技术，荧光Mi-Croscopicy和X射线功率衍射分析，已经揭示了氯吡莫尔肽作为结晶结构的结构，以及其他nano globular结构的结构，以及其他领先的glaber globers结构。这是描述纤毛原生动物中这种类型的生物矿化存在的第一次。该菌株的PB（II）生物修复能力表明，它可以从培养基中去除> 90％的毒性可溶性铅。对该菌株的定量蛋白质组学分析揭示了与PB适应有关的主要分子生物学元素（II）应力：蛋白水解系统抗铅蛋白毒素的活性增加，金属硫代蛋白的发生，使PB（II）离子（II）离子，抗氧化氧化氧化氧化和氧化剂的氧化度和氧化氧化应有的氧化剂，并固定氧化。大概参与了液泡的形成，其中含水素会积聚并随后排泄，并加入增强的能量代谢。作为结论，所有这些结果都已汇编为一个综合模型，可以解释真核细胞对极端铅应力的反应。
前列腺特异性膜抗原靶向探针，用于成像前列腺癌细胞中释放货物
摘要：磷氧化连接器的可调节性质可作为ph-触发的受控释放平台的广泛适用性，尤其是在抗体和小分子 - 毒物缀合物（ADC和SMDC）的背景下，在那里需要新的接头技术。在此，我们深入探讨了从均基磷脂酸酸可裂解的连接器中释放转交通的有效载荷。在代表全身循环，早期和晚期内体和溶酶体的pH条件下观察到有效载荷释放的有效载荷释放的动力学。发现有效载荷释放以两个关键的连续步骤进行：（1）P -N键水解和（2）间隔剂浸入。发现这两个步骤遵循伪 - 前阶动力学，并且对pH的依赖性相反。p -n键水解随pH值的降低而增加，而在生理pH值下，间隔剂的浸润最快。尽管这两个步骤的释放动力学对比了，但在轻度酸性pH值（5.0 - 5.5）下观察到最大有效载荷释放，而生理pH值最小的有效载荷释放。，我们将此磷酰胺类 - 付费接头系统整合到了PSMA靶向的荧光转探探针中，以研究在表达PSMA的前列腺癌细胞中溶出的细胞内传播和释放。结果表明，在这些细胞的内体和溶酶体隔室中，香豆素有效载荷的良好转盘和积累。该连接器的释放属性将其标记为ADC和SMDC模块化设计中的一种有吸引力的替代方案，该替代品需要由伴随细胞内traigking的pH变化触发的选择性细胞内有效载荷释放。
通过基因编辑识别的语法的多效效应...
脂肪细胞在依赖于膜传统调节的葡萄糖代谢的调节中起多种作用。这些包括分泌脂肪因子和作为能源商店。其能量存储功能的中心是能够响应胰岛素增加葡萄糖摄取的能力，并通过将促葡萄糖转运蛋白转运蛋白Glut4转移到细胞表面而介导。已将反式高尔基网状网状蛋白质语法16（SX16）鉴定为胰岛素调节的glut4所需的分泌途径的关键组成部分。我们使用CRISPR/CAS9技术来生成缺乏SX16的3T3-L1脂肪细胞，以了解分泌途径在脂肪细胞功能中的作用。GLUT4 mRNA和SX16敲除脂肪细胞中的蛋白质水平降低，胰岛素刺激的GLUT4转运降低了细胞表面。引人注目的是，基底或胰岛素刺激的葡萄糖转运均未影响。相比之下，SX16基因敲除细胞中GLUT1水平上调。sortilin和胰岛素调节的氨基肽酶的水平也增加了，这可能表明替代性GLUT4排序途径的上调是SX16损失的补偿机制。响应慢性胰岛素刺激，SX16敲除脂肪细胞表现出升高的胰岛素非依赖性葡萄糖转运和乳酸代谢的显着改变。我们进一步表明脂肪因子分泌途径在SX16基因敲除细胞中受损。一起，这证明了SX16在控制葡萄糖转运，对胰岛素升高，细胞代谢纤维纤维和脂肪细胞因子分泌的反应中的作用。
Trp56 与其生物活性的相关性
近年来，肿瘤学新药的开发取得了显著进展。特别是，药物开发已从活性细胞毒性化合物的经验筛选转变为阻断驱动癌症进展和转移的特定生物途径的分子靶向药物。通过合理的设计方法，我们的团队开发了 1A-116 作为一种有前途的 Rac1 抑制剂，在几种类型的癌症中具有抗肿瘤和抗转移作用。Rac1 在多种肿瘤类型中过度激活，它是 Rho GTPase 家族中研究最多的蛋白质之一。它在肌动蛋白细胞骨架重组中的作用对内吞作用、囊泡运输、细胞周期进程和细胞迁移有影响。在这种情况下，Rac1 的调节活性影响癌症过程中的几个关键过程，包括侵袭和转移。这项临床前研究的目的是重点研究 1A-116 的作用方式，采用跨学科方法，使用计算机生物信息学工具和体外测定。在这里，我们证明色氨酸 56 残基对于 1A-116 的抑制作用是必需的，因为这种化合物会干扰涉及几种 GEF 激活剂的 Rac1GTPase 蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI)。1A-116 还能够抑制致癌 Rac1 P29S 突变蛋白，这是在日光暴露黑色素瘤中发现的致癌驱动因素之一。它还抑制许多 Rac1 调节的细胞过程，例如膜皱褶和板状伪足形成。这些结果加深了我们对 1A-116 对 Rac1 的抑制及其对癌症进展的生物学影响的了解。它们也是一个很好的例子，说明计算机分析如何成为一种有价值的药物开发方法。
内源性阿片受体和不良适应性喂养的盛宴或饥荒
在过去的几十年中，研究已经揭示了内源性阿片受体（EOR）在神经回路和喂养中的作用，包括在食物过度或不足食物的州中如何出现此类电路。食物过量或不足食物，虽然并非总是表明不良适应性喂养状态，但在极端时，可以分别导致饮食诱发的肥胖症或神经性厌食症（AN）。肥胖增强了基底神经节中的兴奋性传播，反映了暴露于滥用药物的影响，并被认为最终可以重塑食物的感知价值1-3。食物的价值也偏向4 - 8，基于活性的厌食症（ABA）的小鼠模型揭示了整个大脑的结构和功能适应性9 - 13。这意味着涉及喂养不良适应性喂养状态的脑电路的持续功能障碍，尽管这些电路是如何异常限制的，并且在肥胖和正在进行中正在进行的研究中，这种偏见的相反条件与近距离相反的条件之间的这种变化在多大程度上重叠。我们在这篇综述中的目标是概述围绕健康条件下喂养的EOR调节的经过充分研究的现象，并强调与肥胖症中的EOR功能障碍有关的正在进行的研究领域。我们将探索动物模型和人类研究，并形成关于eors在肥胖症和肥胖症中的作用的假设，强调需要在何处进行其他研究以及领域的潜在未来方向。在这篇叙述性评论中，我们假设eors在与肥胖症和AN有关的大脑区域中高度表达，人类神经影像学研究表明，在肥胖或14-19的个体中，Eors差异表达和/或证明了变化的转移。
GPR182是一种广泛清除的非典型趋化因子受体，影响T非依赖性免疫
免疫反应高度取决于免疫细胞对次生淋巴机器人器官（SLO）的有效传输。非典型趋化因子受体（ACKRS）清除趋化因子从细胞外空间中消除它们，从而产生引导白细胞的梯度。与规范趋化因子受体相反，ACKR不会诱导导致细胞迁移的经典细胞内信号传导。最近，ACKR3的最接近GPR182的亲戚已被部分脱字为潜在的新型ACKR。我们通过确定将GPR182分类为广泛清除趋化因子受体的进一步的配体来确认并扩展了先前的研究。我们验证了受体的“非典型”性质，其中规范性G蛋白依赖性细胞内信号在配体刺激后未激活。然而，B-甲蛋白是非配体独立的内在化和趋化因子清除所必需的，而C末端则部分可分配。在没有体内GPR182的情况下，我们观察到血清中的趋化因子水平升高，也观察到SLO间质中的趋化因子水平。我们还揭示了不结合任何其他ACKR的CXCL13和CCL28被GPR182绑定并有效地清除。此外，我们在调节血清CXCL12水平的GPR182和ACKR3之间以及在控制CCL20水平的GPR182和ACKR4之间存在合作关系。此外，我们在GPR182-KO小鼠中揭示了一种新的表型，在该小鼠中，我们观察到一个大小和细胞的边缘区（MZ），因此在T非依赖性抗体反应中。综上所述，我们和其他人揭示了一种新颖的，广泛的趋化因子受体，我们建议将其命名为ACKR5。
重新审视血脑屏障在阿尔茨海默病中的作用：从传递到目标
选择性血脑屏障 (BBB) 和神经血管耦合的存在是中枢神经系统血管系统的两个独特特征，它们导致神经元、神经胶质细胞和血管之间有密切的关系。这导致神经退行性疾病和脑血管疾病之间存在显著的病理生理重叠。阿尔茨海默病 (AD) 是最常见的神经退行性疾病，其发病机制尚待揭开，但主要在淀粉样蛋白级联假说的指导下进行探索。无论是作为神经退行性的诱因、旁观者还是后果，血管功能障碍都是 AD 病理难题的早期组成部分。这种神经血管退行性的解剖和功能基础是 BBB，它是血液和中枢神经系统之间的动态半透性界面，一直被证明存在缺陷。已证明几种分子和遗传变化会介导 AD 中的血管功能障碍和 BBB 破坏。载脂蛋白 E 的 ε 4 异构体是 AD 最强的遗传风险因子，同时也是 BBB 功能障碍的已知启动子。低密度脂蛋白受体相关蛋白 1 (LRP-1)、P-糖蛋白和晚期糖基化终产物受体 (RAGE) 是 BBB 转运蛋白的例子，它们在淀粉样蛋白 β 的运输中发挥着作用，因此与 AD 的发病机制有关。目前，尚无改变这种沉重疾病自然病程的策略。这种失败可能部分归因于我们对疾病发病机制的误解以及我们无法开发出能有效输送到大脑的药物。BBB 本身可以作为靶点或治疗载体，可能代表着一种治疗机会。在这篇综述中，我们旨在探索 BBB 在 AD 发病机制中的作用，包括遗传背景，并详细说明如何在未来的治疗研究中针对它。