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自噬抑制剂3-甲基趋化对糖尿病小鼠模型的影响
摘要●目的：研究自噬抑制剂3-甲基趋化（3-MA）在糖尿病小鼠模型（DM）和潜在机制上的作用。●方法：将雄性C57BL/6J小鼠随机分为正常对照组（NC组）和DM组。dm是通过多种低剂量腹膜内注射链蛋白酶（STZ）60 mg/kg●连续5天诱导的。dm小鼠随机细分为未处理的组（DM组），3-ma（10 mg/kg●dm gavage）治疗组（DM+3-ma组）和氯喹（CQ; 50 mg/kg通过腹膜内注射）治疗组（DM+CQ组）。每周记录空腹血糖（FBG）水平。在实验结束时，收集了视网膜样品。The expression levels of pro-apoptotic proteins cleaved caspase-3, cleaved poly ADP-ribose polymerase 1 (PARP1) and Bax, anti-apoptotic protein Bcl-2, fibrosis- associated proteins Fibronectin and type 1 collagen α1 chain (COL1A1), vascular endothelial growth factor (VEGF), inflammatory factors interleukin （IL）-1β和肿瘤坏死因子（TNF）-α以及自噬相关蛋白LC3，
液态金：我们的蛋白质液体补充剂
我们的选择包括能量助推器，维生素和矿物镜头以及美容镜头（例如胶原蛋白镜头和抗衰老镜头），所有这些都有60毫升或100毫升的吸引人尺寸。此外，我们还提供轻松的镜头配方，可以帮助您的客户在漫长的一天后恢复和重置。我们的镜头以实用的，对商店友好的配电箱有用，以便于使用。我们的范围包括：
使用偏光光成像
手术切除。3然而，在更晚期疾病的患者中，辅助治疗被证明可以提高生存率。1 - 3在更晚期的肿瘤 - 节点 - 纳特氏症（TNM）阶段（例如TNM阶段III），复发，更具体地说，局部复发（LR）在确定不利的患者预后中起着重要作用。4标准治疗后有LR风险的III期CRC患者的能力为创建更多个性化的护理并有助于避免过度治疗患者的机会。为实现这一目标，预后生物标志物的策展主要集中在分子和遗传指标上。5 - 9近年来，已经出现了各种商业测试套件，以预测II和III期CRC患者（例如Oncotypedx，Coloprint，Coloprint，Cologuideex和Cologuidepro）的远处复发风险。但是，它们的次优准性和/或高昂的成本继续推动寻找替代预后标记的搜索。8，9例如，有越来越多的证据表明，在肿瘤胶原蛋白（肿瘤微环境的关键成分）（TME）的生长模式中存在有价值的预后信息。10 - 13称为脱糖反应（DR），已显示结缔组织的这种生长和结构重塑与5年无复发生存率和LR相关。14 - 17 Dr使用了基质成熟度的三类分类（未成熟，中间和成熟）。然而，鉴于其评估的定性和主观性质，博士并未目睹主要是由于观察者间的可变性而广泛的临床采用。光学技术允许通过各种模式来量化DR和胶原蛋白评估，以供肿瘤，心脏病学和牙科等领域的应用。18当前的黄金标准，第二谐波一代是特定于胶原蛋白的，但其高成本，冗长的成像时间，适度的视野和整体复杂性限制了其用于研究应用程序的使用。19，20个类似考虑的限制技术，例如扫描电子微拷贝和光学相干断层扫描（不包括眼科）。18 - 21更实用的染色技术，例如梅森的三色和picrosirius红色，优先结合胶原蛋白可以轻松地使用当前的病理显微镜来实现。22然而，对加法染色，费用，（in）与当前组织学工作流程，可重现性，定量和评分系统的信息内容的兼容性的担忧阻止了这些染色方法是对组织学部门的常规补充。22，23另外，极化光微拷贝（PLM）提供了一种更简单的方法，具有获得适合从未染色组织样品定量的高对比度图像的能力。24 PLM解决了许多上述问题，因此已应用于乳房，宫颈，前列腺，大脑和结肠罐中。25更具体地说，一种称为Mueller矩阵（MM）极化法的PLM技术已越来越多地与机器学习（ML）算法结合在一起，以将不足的生物学现象与其偏振特性直接相关，以鉴定与预后相关的参数。26 - 31
使用 - UCL Discovery 的体内 CRISPR-Cas9 递送
隐性营养不良型大疱性表皮松解症是一种破坏性的皮肤脆弱性疾病，其特征是皮肤反复起水疱、瘢痕，并且有较高的罹患鳞状细胞癌的风险，该病是由 COL7A1 基因突变引起的，COL7A1 基因编码 VII 型胶原蛋白，而 VII 型胶原蛋白是连接真皮和表皮的锚定纤维的主要成分。以前已经通过基因编辑在患者细胞中体外校正 COL7A1。然而，要想直接治疗这种疾病特有的水疱性病变，就必须采用体内编辑方法。我们现在已经生成了用于 CRISPR-Cas9 递送的腺病毒载体，以去除 COL7A1 的第 80 外显子，该外显子包含西班牙患者中非常普遍的移码突变。为了进行体内测试，使用了人源化皮肤小鼠模型。在用外科打孔器在再生患者皮肤移植上产生的切除伤口中填充嵌入纤维凝胶中的腺病毒载体后，观察到皮肤的有效病毒转导。用载体治疗的伤口区域基底膜区 VII 型胶原沉积与真皮-表皮粘连的恢复相关，表明隐性营养不良性大疱性表皮松解症 (RDEB) 患者的皮肤病变可以通过体内 CRISPR-Cas9 递送直接治疗。
皮肤复兴的双重外部功率
在过去几年中，外泌体的潜力 - 一种具有细胞 - 细胞通信的细胞外囊泡 - 可以使细胞 - 细胞通信 - 对于整容场而言变得越来越清晰。例如，皮肤中的间充质干细胞可以改善胶原蛋白的产生，并通过与成纤维细胞的基于外泌体的沟通来再生皮肤。有趣的是，植物来源的外泌体也可以与人类细胞进行交流并进行交流，从而为化妆品应用提供了巨大的潜力。这项研究研究了天然含有植物外泌体的Goji干细胞对皮肤的影响。活性将植物干细胞衍生的外泌体从外部直接作用于表皮上，以增强皮肤屏障，如用活性成分处理的角质形成细胞中皮肤屏障功能重要的基因上调所示。此外，还表明，Goji干细胞活性可以增强间充质干细胞的外泌体分泌，从而改善与成纤维细胞的通信，从而改善细胞外基质成分（如胶原蛋白和弹性蛋白）的产生。基于外泌体的双重功能 - 植物外泌体的递送和内源性外泌体产生的增强 - 可导致皮肤保护和恢复活力。在三项临床研究中证实了这种效果，表明皮肤密度和皱纹深度改善，并降低皮肤下垂，从而导致椭圆形的脸部和乳房抬起。
靶向盘状结构域受体 DDR1 和 DDR2 可克服黑色素瘤中基质介导的肿瘤细胞适应和对 BRAF 靶向治疗的耐受性
BRAF V 600 突变的晚期黑色素瘤对 BRAF/MEK 抑制剂治疗的耐药性仍然是限制患者获益的主要障碍。包括细胞外基质 (ECM) 在内的微环境成分可以支持肿瘤细胞适应和对靶向治疗的耐受性；然而，其潜在机制仍然知之甚少。在这里，我们研究了黑色素瘤中对 BRAF V 600 通路抑制反应的基质介导药物耐药性 (MMDR) 过程。我们证明成纤维细胞衍生的 ECM 的物理和结构线索消除了对 BRAF/MEK 抑制的抗增殖反应。MMDR 由药物诱导的磷酸化 DDR 1 和 DDR 2（两种酪氨酸激酶胶原受体）的线性聚集介导。DDR 1 和 DDR 2 的消耗和药理学靶向可克服 ECM 介导的对 BRAF 靶向治疗的耐药性。在异种移植中，用伊马替尼靶向 DDR 可增强 BRAF 抑制剂的疗效，抵消药物诱导的胶原重塑，并延缓肿瘤复发。从机制上讲，DDR 依赖性 MMDR 促进了可靶向的促生存 NIK/IKK a /NF- j B 2 通路。这些发现揭示了富含胶原蛋白的基质和 DDR 在肿瘤细胞适应和抵抗中的新作用。它们还为环境介导的耐药性提供了重要见解，并为在黑色素瘤中联合靶向 DDR 信号传导和靶向治疗提供了临床前理论依据。
人类和猪急性自发性心肌梗死后心脏淋巴结的形态和组织学变化
SAN 功能障碍可能导致复杂且致命的心律失常 [11, 12]，从而导致心房颤动和心力衰竭等心脏疾病，常导致晕厥和心源性猝死 [13, 14]。SAN 功能障碍的特征性体征包括持续性心动过缓、短暂或持续性窦性停搏以及心动过缓-心动过速综合征 [15, 16]，可在人类心肌梗死 (MI) 急性期观察到 [17, 18]。 SAN 中的胶原网络可以为节点细胞、血管、神经纤维和其他类型的支持细胞提供结构支撑，从而稳定地连接节点的所有组成部分。这种胶原还可以为起搏细胞提供机械保护，防止周围心肌收缩引起的过度拉伸 [19]。健康人类 SAN 由 35%–55%
AbbVie 外部创新
美学 Allergan Aesthetics 正在开发一系列创新产品，包括面部和身体填充、乳房重建/增大以及再生软组织修复。我们有兴趣建立战略合作伙伴关系，以拓宽我们对衰老过程和治疗目标的理解，以应对随着年龄增长而发生的生理和生物变化。我们的重点是神经毒素、真皮填充剂、身体美学和其他治疗方法以及美学领域的能量型设备以及专注于细胞外基质成分（包括胶原蛋白和弹性蛋白）的细胞和基因疗法。
靶向 A-激酶锚定蛋白 12 磷酸化...
摘要 肝星状细胞 (HSC) 向活化状态的转分化会通过释放细胞外基质 (ECM) 成分增强肝纤维化，从而扭曲肝脏结构。由于可用的抗纤维化药物有限，可以考虑针对活化 HSC 的药物干预进行治疗。A-激酶锚定蛋白 12 (AKAP12) 是一种支架蛋白，可将蛋白激酶 A/C (PKA/PKC) 和细胞周期蛋白引导到特定位置，在时空上控制它们的生物学效应。研究表明，AKAP12 的支架功能会因磷酸化而改变。在之前发表的研究中，观察到了 AKAP12 磷酸化与 HSC 活化之间的关联。在这项研究中，我们证明，AKAP12 对内质网 (ER) 驻留胶原蛋白伴侣热休克蛋白 47 (HSP47) 的支架活性受到活化 HSC 中 AKAP12 位点特异性磷酸化的强烈抑制。CRISPR 定向基因编辑 AKAP12 的磷酸化位点可恢复其对 HSP47 的支架，抑制 HSP47 的胶原蛋白成熟功能和 HSC 活化。AKAP12 磷酸化编辑可显著抑制小鼠的纤维化、ER 应激反应、HSC 炎症信号和肝损伤。我们的总体研究结果表明 AKAP12 磷酸化具有促纤维化作用，可能成为肝纤维化治疗干预的靶点。