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利用组合规范对称性构建非阿贝尔量子自旋液体
非阿贝尔拓扑态是量子物质最显著的形式之一。这些系统中准粒子激发的交换以简并多体态空间中的非交换幺正变换为特征，即这些准粒子具有非阿贝尔编织统计 [ 1 , 2 ]。理论上预测非阿贝尔态可以描述某些分数量子霍尔 (FQH) 态 [ 3 – 6 ]。Kitaev 的蜂窝自旋液体模型 [ 7 ] 是另一个例子；它在磁场中表现出非阿贝尔相，激发具有 Ising-anyon 统计。实现物质非阿贝尔拓扑态的更一般系统类是 Kitaev 的精确可解量子双模型 [ 8 ]，其中特定状态由选择链接（或规范）自由度取值的非阿贝尔群决定。在实验系统中实现量子双模型的一个障碍是，它们以群元素表示的自由度之间的多体相互作用来写，而不是物理自由度，如自旋或电荷。要通过实验实现量子双模型，需要设计具有一体和两体相互作用的母哈密顿量。参考文献 [ 9 , 10 ] 和 [ 11 ] 在这方面做出了显著的努力。参考文献 [ 9 , 10 ] 的量子双实现中的局域规范对称性是涌现的，仅在理论的低能部分活跃（因此是微扰的）。另一方面，在参考文献 [ 11 ] 中，局域规范对称性是精确的，但不清楚哈密顿量是否像在参考文献 [ 9 ] 中那样在物理上可实现，其中提出了使用约瑟夫森结阵列的物理实现。本文的目标是开发一个框架来填补这两种方法的空白：我们设计一个具有精确局部非阿贝尔规范对称性的物理哈密顿量，仅使用可以在物理系统（如超导量子电路）中实现的 1 体和 2 体相互作用。该计划的关键在于将组合规范对称性 [ 12 ]（请参阅参考文献 [ 13 ]，其中深入介绍了阿贝尔理论的对称性原理，并附带了示例的分步构建）扩展为非阿贝尔理论。规范对称性内置于微观哈密顿量中，因此是精确的，而不是仅在低能量极限下出现。规范对称性在现实哈密顿量中是精确的，这扩展了拓扑相可能稳定的参数范围，从而提供了一种摆脱可达到能隙大小限制的方法。此外，该模型具有铁磁和反铁磁 ZZ 相互作用，以及纵向和横向场。因此，自旋模型是自旋哈密顿量的明确实现，不存在符号问题，实现了非阿贝尔拓扑相。我们重点研究蜂巢格子上链接变量取四元数群 Q 8 内的值的量子双元组。我们用自旋-1/2 自由度表示 8 个四元数变量（ ± 1、± i、± j 和 ± k）。我们将在蜂巢格子的每个链接中使用 4 个“规范”自旋，从而定义一个 16 维希尔伯特空间，我们将其分成偶数和奇数宇称态两组，并使用 8 个偶数宇称态来表示 8 个四元数。该构造使用链接上的“物质”自旋来分裂偶数和奇数宇称态，并在位置上强制三个四元数变量相乘为恒等式（“零通量”条件）。最后，我们给出具有相同非阿贝尔组合规范对称性的超导量子电路。在超导导线很小的极限情况下，电压偏置经过调整，使得每根导线中都倾向于两个近乎简并的电荷态，系统将成为文献 [ 14 ] 中引入的 WXY 模型的非阿贝尔推广。在这种情况下，问题中剩余的能量尺度是约瑟夫森耦合，如果系统（具有组合规范对称性）有间隙，则非微扰间隙必然是这个尺度的数量级。
通过组合代谢工程提高快速生长蓝藻的柠檬烯产量
萜类化合物是一大类具有商业用途的天然产物。微生物生产萜类化合物被认为是稳定供应这些复杂碳氢化合物的可行方法。蓝藻是一种光合原核生物，是可持续生物生产的有吸引力的宿主，因为这些自养生物只需要光和二氧化碳就能生长。尽管蓝藻已被改造成生产各种化合物，但它们的萜类化合物生产率通常较低。需要进一步研究以确定提高蓝藻萜类化合物产量的瓶颈反应。在这项研究中，我们对快速生长的蓝藻 Synechococcus elongatus UTEX 2973 进行了改造，使其生产一种商业用途的萜类化合物柠檬烯。我们在编码香叶基香叶基焦磷酸合酶 crtE 的基因中发现了一个有益的突变，导致柠檬烯产量增加了 2.5 倍。工程菌株以每天 8.2 mg L 1 的速率生产了 16.4 mg L 1 的柠檬烯，比之前报道的其他蓝藻物种的柠檬烯产量高出 8 倍。此外，我们采用了组合代谢工程方法来优化参与柠檬烯生物合成上游途径的基因。通过调节编码 MEP 途径中的酶和香叶基焦磷酸合酶的基因的表达，我们表明优化表达水平对于提高蓝藻中的柠檬烯产量至关重要。
靶向 CRISPR 筛选确定 PRMT5 为具有合成致死组合靶点
未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者（此版本于 2020 年 5 月 26 日发布。；https://doi.org/10.1101/2020.05.25.112896 doi：bioRxiv preprint
在不同组合景观中对机器学习辅助定向进化的评估
2 加州理工学院化学与化学工程部，加利福尼亚州帕萨迪纳 91125，美国 3 加州理工学院工程与应用科学部，加利福尼亚州帕萨迪纳 91125，美国 4 现地址：默克公司，南旧金山，加利福尼亚州 94080 5 现地址：苏黎世联邦理工学院生物系统科学与工程系，Schanzenstrasse 44，4056 Basel 6 主要联系人* 通讯作者：Frances H. Arnold，frances@cheme.caltech.edu Yisong Yue，yyue@caltech.edu 摘要 各种机器学习辅助定向进化 (MLDE) 策略已被证明能比典型的湿实验室定向进化方法更有效地识别高适应度蛋白质变体。然而，对影响 MLDE 在不同蛋白质中表现的因素的了解有限，阻碍了湿实验室活动的最佳策略选择。为了解决这个问题，我们系统地分析了多种 MLDE 策略，包括使用六种不同的零样本预测因子的主动学习和集中训练，涵盖 16 种不同的蛋白质适应度景观。通过用六个属性量化景观导航能力，我们发现 MLDE 在定向进化更具挑战性的景观上提供了更大的优势，尤其是当集中训练与主动学习相结合时。尽管不同景观的优势程度各不相同，但利用不同的进化、结构和稳定性知识来源的零样本预测因子的集中训练在结合相互作用和酶活性方面始终优于随机采样。我们的研究结果为选择蛋白质工程的 MLDE 策略提供了实用指南。关键词组合诱变、定向进化、上位性、适应度预测、机器学习、蛋白质工程、零样本预测因子
研究项目建议：组合函数计算的量子计算和硬度
该研究项目提案在EDA（电子设计自动化）和Quantum Computing之间的交集建立。前者是一个研究领域，致力于开发算法和软件工具，以自动化与数字电子电路设计相关的任务。尤其是，这种仪器的前端是逻辑设计流，鉴于对电路的高级描述，它会产生网络清单，这是定义使用块的所有实例及其互连的文档。这些块中的每个块代表一个特定的布尔函数。EDA后端是物理设计流，鉴于网络清单，它定义了电路的最终示意图，即建立要使用的库组件，如何将它们放置在芯片的核心区域（位置）以及如何互连（路由）。库的可用组件组件实现了基本的布尔函数，因此，必须将网表中每个逻辑块映射到一个或多个库组件（技术映射），以获得等效的最终电路。后者是一种计算模型，其操作可以利用量子机械的现象，例如叠加，干扰和纠缠。量子算法经常被证明提供了明显的加速W.R.T.它们的模拟经典实施，并成为解决重大问题的重要工具，其复杂性类别阻止了经典的超级计算机在合理的时间内实现正确的解决方案。
在果蝇硅二氧化硅患者模型中揭示了结直肠癌的最佳组合疗法
图2。堆栈条形图的细胞命运倾向（ISC），肠和基础隔室，肠细胞（EBS）和肠细胞（EC）（ECS）中的肠道干细胞（ISC）表示。（a）ISC - apical细胞采用九种不同的细胞命运，而在三个环境条件下仍然没有表征。在正常条件下，观察到挤压的最高倾向，然后按顺序进行细胞凋亡，增殖和EB命运。在压力的情况下，最高的倾向是挤出，其次是EB命运和增殖。在癌症中，最高的倾向是多层的倾向，其次是细胞凋亡和挤压。（b）ISC – Basal采用九种不同的细胞命运，在正常条件下，EE命运的倾向最高，在癌症情况下，在压力条件下凋亡，而在癌症，多层和凋亡的倾向上显示出最高的倾向。（c）EB中的七个细胞命运，在正常情况下挤出，压力凋亡和癌症多层的倾向最高。（d）EC中的五个细胞命运，在正常，压力和癌症条件下，DPP产生的倾向最高。
免疫检查点抑制剂近期临床试验中存在联合治疗获益但无协同作用
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可 它是根据作者/资助者提供的，他已授予 medRxiv 永久展示预印本的许可。（未经同行评审认证）
免疫检查点抑制剂近期临床试验中存在联合治疗获益但无协同作用
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可 它是根据作者/资助者提供的，他已授予 medRxiv 永久展示预印本的许可。（未经同行评审认证）
与肿瘤相关的抗原XCT和突变体-P53作为新组合抗肿瘤策略的分子靶标
摘要：胱氨酸/谷氨酸抗植物XCT是一种与肿瘤相关的抗原，在许多癌症类型中已被新近鉴定。通过参与谷胱甘肽生物合成，XCT可以保护癌细胞免受氧化应激条件和铁毒性的影响，并有助于代谢重编程，从而促进肿瘤的进展和化学抗性。此外，XCT在癌症干细胞中过表达。这些特征使XCT成为癌症治疗的有希望的靶标，正如文献中广泛报道的，在我们的免疫靶向方面。有趣的是，对TP53基因的研究表明，野生型和突变体p53均诱导了XCT的转录后下调调节，从而导致了铁毒性。APR-246是一种可以恢复癌细胞中野生型p53功能的小分子药物，已被描述为在具有突变体p53积累的肿瘤中XCT表达的间接调节剂，因此是一种与XCT抑制相结合的有希望的药物。本综述总结了当前对XCT的知识及其对p53的调节，重点是铁the虫中这两个分子的串扰，还考虑了一些可能的组合策略，这些策略可以与抗XCT免疫促进结合使用APR-246治疗。
引导 RNA 结构设计使组合 CRISPRa 程序能够进行生物合成分析
改造细菌代谢以有效地从多步骤途径产生化学物质和材料需要优化多基因表达程序以实现酶平衡。CRISPR-Cas 转录控制系统正在成为编程多基因表达调控的重要代谢工程工具。然而，向导 RNA 折叠的可预测性较差会通过不可靠的表达控制破坏酶平衡。我们设计了一组可以描述向导 RNA 折叠的计算参数，我们预计它们可以广泛适用于 CRISPR-Cas9 系统。在这里，我们将修饰的向导 RNA (scRNA) 对大肠杆菌中 CRISPR 激活 (CRISPRa) 的功效与描述折叠成活性结构的速率的动力学参数相关联。此参数还支持正向设计新的 scRNA，在我们的筛选中没有观察到失败。我们使用来自该组的 CRISPRa 靶序列来设计一个由三个合成启动子组成的系统，该系统可以在 >35 倍的动态范围内正交激活和调整所选输出的表达。独立的激活调节允许通过 64 个成员的组合三重 scRNA 库对三维表达设计空间进行实验探索。我们将这些 CRISPRa 程序应用于两种生物合成途径，证明了大肠杆菌中有价值的蝶啶和人乳寡糖产品的生产。对这些设计空间进行分析表明，表达组合产生的滴度比最大表达产生的滴度高出 2.3 倍。映射生产还可以确定瓶颈作为途径重新设计的目标，将寡糖乳糖-N-四糖的滴度提高 6 倍。在计算 scRNA 功效预测的帮助下，组合 CRISPRa 策略能够有效优化多步骤代谢途径。更广泛地说，这里揭示的引导 RNA 设计规则可能使有效的多引导程序的常规设计成为可能，用于细菌宿主中 CRISPR 基因调控的广泛模型和数据驱动应用。