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组合化学开发的环状肽脂蛋白抑制剂
摘要：Furin是一种负责激活许多生理相关细胞底物的人丝氨酸蛋白酶，还参与了各种病理状况的发展，包括炎症性疾病，癌症，病毒和细菌感染。因此，具有抑制脂蛋白的蛋白水解作用能力的化合物被视为潜在的疗法。在这里，我们采用了组合化学方法（由2000种肽组成），以获得新的，强和稳定的肽脂蛋白抑制剂。广泛研究的胰蛋白酶抑制剂SFTI-1用作领先结构。进一步修饰了选定的单核抑制剂，以最终产生五个在亚洋摩尔范围内的K I值的单一或双环脂蛋白抑制剂。抑制剂5是最活跃的（K I = 0.21 nm），并且比文献中描述的参考脂蛋白抑制剂具有更明显的蛋白水解耐药性。此外，它降低了panc-1细胞裂解物中的液样活性。还报道了使用分子动力学模拟对脂蛋白 - 抑制剂复合物进行详细分析。关键字：弗林，向日葵胰蛋白酶抑制剂1，抑制剂，肽库，组合化学
CRISPR筛选癌症的合成致死性和组合疗法
简单的摘要：PARP抑制剂在同源重组有效肿瘤中的临床成功率成功了。数十年来，努力一直集中在确定确定基本肿瘤基因的遗传相互作用上，最近，SL相互作用以确定针对持续性癌症再育的组合治疗。目前，CRISPR筛选方法的可行性已成为揭示新的SL或可行相互作用者在癌症的生物学和治疗中的现状。我们介绍了众多实验室的最新研究，这些研究利用了全基因组远期遗传CRISPR筛查工具和方案，以鉴定癌症生物标志物，遗传相互作用和新型疗法。的确，如今的研究重点是基于SL相互作用定义创新的组合处理。通过耦合不同的药物，可以降低浓度处理，从而降低毒性。CRISPR筛查技术对癌症研究深远，以促进合并疗法的强大进步。
通过经典和量子生成模型增强组合优化
设计搜索空间的有效探索是组合优化算法设计中的关键挑战之一。在这里，我们介绍了生成器增强优化（GEO）策略：一个利用任何生成模型（经典，量子或量子启发）的框架来解决优化问题。我们专注于依靠张量 - 网络出生的机器的量子启发的Geo版本，并将其称为TN-GEO。为了说明我们的结果，我们在规范基数约束的投资组合优化问题的背景下通过结构构建S＆P 500和其他几个财务库存索引的情况下运行这些基准，并证明这些量子启发的生成模型的概括能力如何在产业试验的上下文中提供这些量子启发的生成型价值。我们还全面比较了最先进的算法，并表明TN-GEO是最好的。鉴于比较中使用的求解器在这种现实世界的工业应用中已经经过了数十年的研究。另外，通过量子启发的模型迈出了实践优势的有前途的步骤，随后，量子生成模型
针对功能基因组学的工程化 CRISPR-Cas12a 的高阶组合染色质扰动
多重遗传扰动对于测试编码或非编码遗传元件之间的功能相互作用至关重要。与 DNA 切割相比，使用 CRISPR 干扰 (CRISPRi) 抑制染色质形成可避免基因毒性，并且在混合检测中更有效地扰乱非编码调控元件。然而，目前的 CRISPRi 混合筛选方法通常仅限于每个细胞靶向 1-3 个基因组位点。为了开发一种在功能基因组学筛选中使用 CRISPRi 对基因组位点进行高阶 (> 3) 组合靶向的工具，我们设计了一种 Acidaminococcus Cas12a 变体——称为多重转录干扰 AsCas12a (multiAsCas12a)。 multiAsCas12a 在使用慢病毒转导传递的 CRISPR RNA（crRNA）高阶多路复用阵列进行组合 CRISPRi 靶向时，其表现明显优于最先进的 Cas12a 变体，
受约束组合优化问题的量子启发张量网络算法
组合优化在理论研究和实际应用中都具有普遍意义。快速发展的量子算法为解决组合优化问题提供了不同的视角。在本文中，我们提出了一种基于量子启发的张量网络算法，用于解决一般的局部约束组合优化问题。我们的算法为感兴趣的问题构建了一个汉密尔顿量，有效地将其映射到量子问题，然后将约束直接编码到张量网络状态中，并通过将系统演化到汉密尔顿量的基态来求解最优解。我们用露天采矿问题演示了我们的算法，结果得出了二次渐近时间复杂度。我们的数值结果表明了这种构造的有效性以及在一般组合优化问题的进一步研究中的潜在应用。
人脑中的神经元微观结构变化与神经认知衰老有关
1伦敦帝国学院，英国伦敦帝国学院2先知设计，南旧金山，美国加利福尼亚州，美国3 F. Hoffmann-la Roche Ltd，巴塞尔，瑞士，瑞士4默克公司，南旧金山，加利福尼亚州南旧金山5美国马萨诸塞州剑桥大学的自然和人工智能，美国马萨诸塞州剑桥市9号大街和哈佛大学，美国马萨诸塞州剑桥市10哈佛大学数据科学倡议，美国马萨诸塞州剑桥
Qubo组合优化问题的QUBO公式量量计算设备
其中q∈Rn×n是对称矩阵，而c∈Rn。请注意，由于x 2 i = x i，每个i∈{1，。。。，n}，一个人可以重写x⊺qx +c⊺x = x = x⊺（q + diag（c））x，其中diag（c）是对角矩阵的对角矩阵，其对角线元素由向量c的条目给出。同样，当使用值-1和1的值-1和1（而不是0和1）定义二进制可行的问题集时，在优化和物理文献中通常出现的QUBO问题（1）的等效表示；这是一个可行的问题集，由x∈{ - 1，1} n给出。在应用A级转换x 7→2 x -1之后，等效性在映射{0，1} n至{ - 1，1} n。在这种情况下，问题（1）也称为ISING模型[参见，例如6]。此外，很明显，当最小化被（1）中的最大化取代时，由此产生的问题等同于QUBO，通过简单地将客观函数的负数简单地占据。QUBO模型（1）捕获了广泛的整数和组合优化（COPT）问题；也就是说，一些或全部决策变量仅限于整数的优化问题[请参见，
使用因果启发神经网络对治疗扰动进行组合预测
作为靶点驱动药物发现的替代方案，表型驱动方法通过分析表型特征来识别可抵消整体疾病影响的化合物。我们的研究为该领域引入了一种新方法，旨在扩大新治疗药物的搜索空间。我们介绍了 PDGrapher，这是一种受因果启发的图神经网络 (GNN)，旨在预测能够逆转疾病影响的组合扰动因素（治疗靶点集）。与学习对扰动的反应的方法不同，PDGrapher 解决了逆问题，即推断实现特定反应所必需的扰动因素，即通过了解哪些扰动会引起期望的反应来直接预测扰动因素。通过编码基因调控网络或蛋白质-蛋白质相互作用，PDGrapher 可以预测看不见的化学或遗传扰动因素，有助于发现新药或治疗靶点。对九种具有化学扰动的细胞系进行的实验表明，PDGrapher 成功预测了多达 13.33% 的额外测试样本中的有效扰动剂，并将治疗目标的排名提高了多达 35%，并且该方法在十个遗传扰动数据集中表现出了竞争力。PDGrapher 的一项关键创新是其直接预测能力，这与传统上用于表型驱动药物发现的间接、计算密集型模型形成鲜明对比，这些模型只能预测由于扰动导致的表型变化。直接方法使 PDGrapher 的训练速度比 scGEN 和 CellOT 等方法快 25 倍，代表着效率的显著飞跃。我们的结果表明，PDGrapher 可以推进表型驱动的药物发现，提供一种快速而全面的方法来识别有治疗用途的扰动。
受最优状态转移启发的组合优化快速量子方法
在组合优化问题中，例如 MAX-CUT 或 TRAVELLING-SALESPERSON [ 1 ]，目标是从某个初始状态演化到编码优化问题解的最终状态。一种方法可能是绝热演化，将每个初始状态和最终状态编码为某个汉密尔顿量的基态，并在它们之间足够缓慢地插值。在实践中，这种方法受到插值汉密尔顿量的最小谱隙的限制 [ 2 , 3 ]。这种方法被称为绝热量子优化 (AQO) [ 4 – 8 ]。在缺乏成熟硬件的情况下，AQO 依靠绝热原理作为指导设计原则。反过来，AQO 导致了量子退火 (QA)。与 AQO 类似，QA 试图在初始和最终汉密尔顿量之间连续插值。QA 表示一种更广泛的
社会文化 - 心理学预测因素影响父母在中国大陆的青春期女儿对HPV疫苗接种的决策：扩展的TPB模型
脊髓损伤（SCI）大大降低了受影响个体的生活质量。恢复功能是患者人群的主要关注点，也是治疗干预措施的主要目标。目前，即使有越来越多的临床试验，仍然没有有效的治疗方法可以改善SCI后神经系统的结果。大量工作表明，神经茎/祖细胞（NSPC）的移植可以通过提供可以整合到受伤的宿主神经回路中的新神经元来促进受伤的脊髓的再生。尽管有这些有希望的发现，但在NSPC移植后观察到的功能恢复程度仍然适度。很明显，这种复杂损伤的治疗不能通过一种治疗方法来解决。在这次迷你审查中，我们讨论了可以与NSPC移植一起使用以促进脊髓再生的组合策略。我们首先引入生物工程和神经调节方法，并强调使用这些策略与NSPC的移植相结合。NSPC移植的未来可能包括一种多因素方法，将干细胞与生物材料和/或神经调节结合在一起，作为SCI的有希望的治疗方法。