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作为靶点驱动药物发现的替代方案，表型驱动方法通过分析表型特征来识别可抵消整体疾病影响的化合物。我们的研究为该领域引入了一种新方法，旨在扩大新治疗药物的搜索空间。我们介绍了 PDGrapher，这是一种受因果启发的图神经网络 (GNN)，旨在预测能够逆转疾病影响的组合扰动因素（治疗靶点集）。与学习对扰动的反应的方法不同，PDGrapher 解决了逆问题，即推断实现特定反应所必需的扰动因素，即通过了解哪些扰动会引起期望的反应来直接预测扰动因素。通过编码基因调控网络或蛋白质-蛋白质相互作用，PDGrapher 可以预测看不见的化学或遗传扰动因素，有助于发现新药或治疗靶点。对九种具有化学扰动的细胞系进行的实验表明，PDGrapher 成功预测了多达 13.33% 的额外测试样本中的有效扰动剂，并将治疗目标的排名提高了多达 35%，并且该方法在十个遗传扰动数据集中表现出了竞争力。PDGrapher 的一项关键创新是其直接预测能力，这与传统上用于表型驱动药物发现的间接、计算密集型模型形成鲜明对比，这些模型只能预测由于扰动导致的表型变化。直接方法使 PDGrapher 的训练速度比 scGEN 和 CellOT 等方法快 25 倍，代表着效率的显著飞跃。我们的结果表明，PDGrapher 可以推进表型驱动的药物发现，提供一种快速而全面的方法来识别有治疗用途的扰动。
使用因果启发神经网络对治疗扰动进行组合预测
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