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使用因果启发的神经网络对治疗性扰动的组合预测
表型驱动的方法通过分析将患病与健康状态区分开的表型特征来鉴定遇到疾病的化合物。这些方法可以指导发现有针对性的扰动，包括小分子药物和遗传干预措施，这些扰动将疾病表型调节针对更健康状态。在这里，我们介绍了PDGRAPHER，这是一种因果启发的图形神经网络（GNN），旨在预测能够逆转疾病表型的能够逆转脑臂（一组治疗靶标）。与学习扰动如何改变表型的方法不同，Pdgrapher解决了直接预测实现所需响应所需的急性的信息问题。pdgrapher是一种将疾病细胞态嵌入基因调节或蛋白质 - 蛋白质相互作用网络中的GNN，学习了这些状态的潜在表示，并确定最佳的组合扰动，最有效地将患病的状态转移到该潜在的潜在水平内所需的身影状态。在具有化学性能的九种细胞系中的实验中，PDGRAPHER鉴定出比竞争方法高达13.33％的有效脑扰手，并获得了高达0.12的归一化折扣累积增益，以高达0.12个，以分类治疗靶标。它还在十个遗传扰动数据集上表现出竞争性能。PDGRAPHER的一个主要优势是其直接的预测范式，与传统上在表型驱动的研究中构成的间接和计算密集型模型相反。与现有方法相比，这种方法可加速训练高达25倍。pdgrapher提供了一种快速的方法，用于识别触觉扰动和推进表型驱动的药物发现。
将量子近似优化算法应用于组合优化问题
量子计算领域始于1980年代初，著名的物理学家Paul Benioff，Yuri Manin和Richard Feynman，独立和同时概念化了量子计算机的概念[2-5]。这个想法是基于这样的观察结果，即在classical计算机上模拟量子系统需要以量子系统大小为指数缩放的资源。因此，如果我们想模拟量子物理学，我们最好使用量子物理。后来，David Deutsch正式化了Quantur Turing机器的想法，并提出了量子电路模型[6，7]。接下来是彼得·谢尔（Peter Shor），彼得·谢尔（Peter Shor）发现了一种量子算法，该算法可以比任何已知的经典算法更快地求解质量分解[8]。发现大量的主要因素对于古典计算机来说很难，并且这种计算硬度已用于公用密钥密码系统，例如RSA [9]。但是，有了足够大的量子计算机，公用密钥系统很容易被黑客入侵。今天，量子计算机仍处于早期阶段，它们对噪声的敏感性比其经典对应物更敏感。这设置了量子电路大小的限制。尽管从理论上讲量子误差校正是驯服错误，但它仍然需要大量的Qubits [10，11]。例如，对运行Shor的算法的要求的估计值证明，有数百万量子数具有错误校正[12]。
学习优化变分量子电路来解决组合问题
量子计算是一种计算范式，在解决各种问题时有可能超越经典方法。最近提出的量子近似优化算法 (QAOA) 被认为是近期展示量子优势的主要候选算法之一。QAOA 是一种变分混合量子-经典算法，用于近似解决组合优化问题。QAOA 针对给定问题实例获得的解决方案的质量取决于用于优化变分参数的经典优化器的性能。在本文中，我们将寻找最优 QAOA 参数的问题表述为一项学习任务，其中可以利用从解决训练实例中获得的知识来为看不见的测试实例找到高质量的解决方案。为此，我们开发了两种基于机器学习的方法。我们的第一种方法采用强化学习 (RL) 框架来学习策略网络以优化 QAOA 电路。我们的第二种方法采用核密度估计 (KDE) 技术来学习最佳 QAOA 参数的生成模型。在这两种方法中，训练过程都是在可以在传统计算机上模拟的小型问题实例上执行的；然而，学习到的 RL 策略和生成模型可用于有效地解决更大的问题。使用 IBM Qiskit Aer 量子电路模拟器进行的大量模拟表明，与其他常用的现成优化器相比，我们提出的基于 RL 和 KDE 的方法将最优差距缩小了 30 倍。15 倍。
纳米颗粒的组合设计用于肺mRNA递送和基因组编辑
使用病毒载体（例如AAV）实现了体内基因编辑，但是这些稳定的基于DNA的载体导致Cas9核糖核酸酶和SGRNA在细胞7中的长期表达。虽然扩展到编辑机械的接触可能有利于基因校正率，但它也可能导致脱靶遗传改变的积累8，9。此外，AAV CAPSIDS的免疫原性触发中和抗体和T细胞反应限制了基于AAV的治疗方法的重复给药10；但是，由于较高的细胞周转率11，肺中的基因编辑受益于重复给药。此外，尺寸限制对将有效的Pyogenes CRISPR-CAS9（SPCAS9）构建体构成了挑战，将其限制到AAVS 12中。可以通过非病毒，基于mRNA的递送平台来克服这些局限性，该平台能够瞬时表达并重复给药13。LNP是最先进的非病毒载体，如Moderna和Pfizer/Biontech开发的广泛接受的mRNA疫苗技术所见，并在Cas9肝基因编辑平台14-16中显示出巨大的希望。然而，尚未报告基于LNP的CAS9递送系统，用于有效的肺基因修饰。与肝脏相比，由于其专门的细胞类型，粘液屏障和粘膜缩减清除率，肺部对分娩构成了独特的挑战。因此，由于大多数病毒和非病毒方法17，气道上皮仍然很差，因此仍然需要采取有效的方法。
有效的组合适应器介导的急性髓样白血病的靶向与CAR T细胞
CAR T细胞产品针对谱系特异性细胞 - 原始细胞抗原，从而消除肿瘤和健康对应细胞，目前是B-和血浆细胞恶性肿瘤的临床认可的治疗剂。虽然它们代表了主要的临床改进，但它们在效率方面仍然受到限制。单一的，有时是低表达的抗原靶向，并且就不足的开关活动而言。成功的异素细胞非歧视性靶向异质性造血性茎和祖细胞恶性肿瘤（例如急性髓细胞性白血病（AML））需要抗原靶向和偏置效应物，以便通过静脉造成的抗原型抗击剂量来防止血细胞持久（HS）进行恢复。为了解决这个问题，我们开发了针对含量为氟化aml的AML抗原结合透射透射透适配器的Adaptor-CAR（ADFITC-CAR）T细胞。该平台可以使用适配器匹配AML抗原表达情况和条件活动调制。将适配器在体外显着改善了AML细胞的裂解。在治疗性异构小鼠模型中，与单活体适配器共同管理的ADFITC-CAR T细胞与直接CAR T细胞一样有效，并且辅助仪的组合使用进一步增强了对抗细胞和主要AML的治疗性效应。总体而言，这项研究提供了概念验看，表明ADFITC-CAR T细胞和适配器的组合可以充分增强AML的免疫目标。
大脑中的新颖性和模仿性：组合问题的达尔文神经动力学方法
在广阔的组合空间（例如可能的动作序列、语言结构或因果解释）中进行有效搜索是智能的重要组成部分。是否有任何计算领域足够灵活，可以为如此多样化的问题提供解决方案，并且可以在神经基质上稳健地实现？根据以前的论述，我们提出达尔文过程是一个有希望的候选者，该过程在连续的不完美复制和神经信息模式选择周期中运行。在这里，我们通过一个储存器计算单元教另一个储存器计算单元来实现不完美的信息复制。根据对读出信号的评估，动态分配教师和学习者角色。我们证明，新兴的达尔文读出活动模式群体能够在崎岖的组合奖励景观上维持并不断改进现有解决方案。我们还证明了存在一个尖锐的错误阈值，即神经噪声水平，超过该水平，进化过程积累的信息就无法维持。我们介绍了一种新的分析方法，即神经系统发育，它展示了神经进化过程的展开。
癌症信号通路：治疗靶点、联合治疗和新进展
摘要：癌症基因和相关信号通路的分子改变可用于为癌症精准医疗提供新疗法。针对相关癌症相关蛋白的小分子抑制剂和单克隆抗体在成功治疗某些血液恶性肿瘤（例如，伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病 (CML)）和实体肿瘤（例如，他莫昔芬治疗 ER 阳性乳腺癌和曲妥珠单抗治疗 HER2 阳性乳腺癌）方面发挥了重要作用。然而，药物毒性等固有限制以及获得新生或获得性耐药机制仍然会导致治疗失败。我们在此提供当前癌症靶向疗法的成功和局限性的最新综述，并强调最近的技术进步如何为理解癌症疗法耐药性的分子复杂性提供了新的水平。我们还提出了三个关于基于分子标记和选定信号通路改变的癌症药物发现的基本问题，并进一步讨论了联合疗法如何成为比单一疗法更受欢迎的癌症治疗方法。最后，我们考虑了可能补充药物输送并显著改善癌症患者的临床反应和结果的新型治疗发展。
基于组合基序的 DNA 存储优惠券收集器通道编码
摘要 — 将信息编码在预先合成的脱氧核糖核酸 (DNA) 链 (称为基序) 组合中是一种有趣的 DNA 存储方法，有可能避免逐个核苷酸 DNA 合成的高昂成本。基于对 HelixWorks 经验数据集的分析，我们为这种设置提出了两种通道模型 (有干扰和无干扰)，并分析了它们的基本限制。我们提出了一种编码方案，通过利用通道输出处可用的所有信息来接近这些限制，这与 Preuss 等人为类似设置开发的早期方案不同。我们强调了通道容量曲线与合成 (写入) 和测序 (读取) 成本之间的基本权衡之间的重要联系，并提供了一种方法来缓解解码复杂性随基序库大小而呈指数增长的问题。
使用组合测试提高 MC/DC 和故障检测强度
在提高效率和安全性方面发挥了关键作用，甚至取代了人类。然而，实施错误和设计缺陷可能会导致灾难性的后果。联邦航空管理局要求在A级（最安全关键系统）上进行修改条件/决策覆盖（MC/DC），事实证明，它能有效地检测软件错误。然而，生成测试以实现高MC/DC可能非常昂贵且耗时。最近，许多研究表明，组合测试（CT）可以以经济高效的方式生成高质量的测试用例。CT能否生成测试用例以实现高MC/DC？在本文中，我们对两个实际程序进行了实证研究，以评估使用组合测试提高MC/DC覆盖率的效率和有效性，以及故障检测强度。
通过CPI-613的联合治疗和乳酸代谢的抑制剂靶向胰腺癌
胰腺癌是癌症死亡的第四个主要原因，5年生存率为10％。过去几十年中停滞的高死亡率突出了对创新治疗方法的需求。胰腺肿瘤追求改变的新陈代谢，以在低营养涌入和低氧条件下进行能量产生。因此，针对这些代谢策略可能是胰腺癌的合理治疗方法。一种有前途的药物是CPI-613，这是三盒ylic酸周期的两个酶的有效抑制剂。本研究评估了CPI-613在甲状腺素，乳酸脱氢酶抑制剂或α-Cyano-4-4-羟基霉素的抗癌性疗效，一种单核酸转运蛋白的抑制剂。两种组合疗法的功效在一个人和两种鼠胰腺癌细胞系和原位胰腺癌模型中的体外进行了测试。通过MRI和18 F-FDG PET-CT评估肿瘤进展。 两种组合治疗均在体外表现出对胰腺癌细胞增殖和细胞死亡诱导的显着抑制作用。 在体外结果中，两种组合疗法均未显着降低体内肿瘤的生长。 体外结果表明，对不同代谢途径的综合抑制可能是癌症治疗的一种有希望的方法。 但是，体内实验表明，施用较高的剂量或使用针对这些代谢途径的其他药物可能更有希望。肿瘤进展。两种组合治疗均在体外表现出对胰腺癌细胞增殖和细胞死亡诱导的显着抑制作用。在体外结果中，两种组合疗法均未显着降低体内肿瘤的生长。体外结果表明，对不同代谢途径的综合抑制可能是癌症治疗的一种有希望的方法。但是，体内实验表明，施用较高的剂量或使用针对这些代谢途径的其他药物可能更有希望。