XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemCyclin
通过抑制激酶 Wee1 靶向 DNA 损伤反应进行癌症治疗
癌细胞通常严重依赖 G2/M 检查点来抵御内源性和外源性 DNA 损伤，例如由于基因组不稳定或放疗和化疗而导致的基因毒性应激。G2/M 检查点的关键调节因子是细胞周期蛋白依赖性激酶 1 (CDK1)，受到严格控制，包括其磷酸化状态。这种翻译后修饰由磷酸酶 cdc25 和激酶 Wee1 的相反活性决定，与通过调节相互作用蛋白（例如 p21 或细胞周期蛋白 B）的合成或降解相比，它能够更快地对细胞应激做出反应。降低 Wee1 活性会导致 CDK1 活性的异位激活，并导致 DNA 未修复或复制不足，从而过早进入有丝分裂，并导致有丝分裂灾难。本文回顾了将 Wee1 小分子抑制剂用于治疗目的的尝试，包括将 Wee1 抑制剂与基因毒性剂（如放射疗法或诱导复制应激的药物）或与 Wee1 一起表现出合成致死性的通路抑制剂相结合的策略。此外，越来越明显的是，Wee1 抑制剂还可以调节治疗性免疫反应。我们将讨论联合治疗的潜在机制，以确定细胞内在和系统性抗肿瘤活性。
CDKL5缺乏障碍小鼠模型中的心脏功能和结构异常
摘要：CDKL5（Cyclin依赖性激酶样5）缺陷障碍（CDD）是一种严重的神经性疾病，主要影响女孩，这些疾病是X-C-连接CDKL5基因突变的杂合子。CDKL5基因中的突变导致缺乏CDKL5蛋白表达或功能，并引起许多临床特征，包括早发作性癫痫发作，明显的低位症，自闭症特征，胃肠道问题和严重的神经发育障碍。CDD的小鼠模型概括了CDD症状的几个方面，包括认知障碍，运动量和类似自闭症的特征，并且对于剖析CDKL5在大脑发育和功能中的作用非常有用。但是，我们目前对CDKL5功能在其他器官/组织中的功能的了解仍然非常有限，从而减少了广谱干预的可能性。在这里，第一次，我们报告了杂合CDKL5 +/ - 雌性小鼠中心脏功能/结构改变的存在。我们发现CDKL5 +/ - 小鼠中延长的QT间隔（校正心率，QTC）和心率增加。这些变化与副交感神经对心脏以及SCN5A和HCN4电压门控通道的表达相关。有趣的是，CDKL5 +/ - 心脏显示出增加的纤维化，间隙连接组织的改变，连接蛋白43表达，线粒体功能障碍和ROS产生增加。一起，这些发现不仅有助于我们对CDKL5在心脏结构/功能中的作用的理解，而且还记录了一种新型的临床前表型，以进行未来的治疗研究。
研究论文 Juniperus indica Bertol.提取物与顺铂协同作用，通过抑制AKT/mTOR和MAPK信号传导来对抗黑色素瘤细胞
杜松是一种属于杜松属的草本植物，在传统医学中常用于提神醒脑和利尿。然而，很少有研究报道 J. indica Bertol 的功能。因此，本研究旨在探讨 J. indica Bertol. 提取物 (JIB 提取物) 对黑色素瘤细胞的抗肿瘤和协同潜力。我们的结果表明 JIB 提取物具有抗黑色素瘤活性。JIB 提取物诱导细胞周期停滞在 G 0 /G 1 期，并降低细胞周期蛋白和 cdk 蛋白表达。此外，JIB 提取物抑制 AKT/mTOR 信号传导和 MAPK 信号传导，从而抑制黑色素瘤细胞的生长和增殖。此外，JIB 提取物通过 caspase 级联诱导 B16/F10 细胞凋亡。根据 JIB 提取物的抗黑色素瘤能力，评估顺铂和 JIB 提取物的协同作用。结果表明，JIB提取物与顺铂联合使用，通过阻断细胞周期进程和AKT/mTOR和MAPK信号传导以及诱导细胞凋亡，增强了对细胞生长、增殖和存活的抑制。总之，我们的结果表明JIB提取物对B16/F10细胞具有抗肿瘤作用并与顺铂产生协同作用，表明JIB提取物有可能被开发为黑色素瘤的辅助疗法。
多发性骨髓瘤：BET蛋白水解靶向嵌合分子与CDK9抑制剂联合治疗
细胞周期蛋白依赖性激酶 9 (CDK9) 与溴结构域和末端外结构域 (BET) 蛋白结合，通过磷酸化 RNAP II C 末端结构域的丝氨酸 2 来促进转录延长。我们在体外研究了选择性 CDK9 抑制剂 (AZD 4573 和 MC180295) 对人类多发性骨髓瘤细胞的治疗潜力。与对照细胞相比，多发性骨髓瘤 (MM) 细胞系中 CDK9 的短发夹 RNA 沉默降低了细胞活力，表明 MM 细胞对 CDK9 的依赖性。为了探索与 CDK9 抑制剂的协同作用，添加了蛋白水解靶向嵌合分子 (PROTAC) ARV 825。后一种药物导致 BET 蛋白泛素化，从而导致其快速高效降解。与单独使用任何一种药物相比，ARV 825 和 AZD 4573 联合治疗 MM 细胞可显著降低其 BRD 2、BRD 4、MYC 和磷酸化 RNA pol II 的蛋白质表达。联合治疗在体外和体内协同抑制多发性骨髓瘤细胞，且体重减轻不明显。与单独使用一种药物相比，该组合还导致低剂量的凋亡细胞显著增加。总之，我们的研究首次表明 BET PROTAC（ARV 825）和 AZD 4573（CDK9 抑制剂）的组合对 MM 细胞有效。
针对超级增强子复合物是一种很有前途的……
摘要：多种恶性肿瘤中均存在关键致癌基因的过度激活和过表达。近年来，超级增强子（SE）对致癌基因的异常激活机制引起了广泛关注。癌细胞中发生的一系列基因组变化（插入、缺失、易位和重排）可能产生新的SE，导致SE驱动的致癌基因过表达。SE由典型的增强子密集地负载介导复合物、转录因子和染色质调节剂组成，驱动与细胞身份和疾病相关的致癌基因的过表达。细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶7（CDK7）和溴结构域蛋白4（BRD4）是与SE介导的转录相关的关键介导复合物。临床试验表明，针对SE的新兴小分子抑制剂（CDK7和BRD4抑制剂）对癌症治疗具有显著效果。越来越多的证据表明SE及其相关复合物在各种癌症的发展中起着关键作用。本文讨论了SE的组成、功能和调控及其对致癌转录的贡献。此外，还讨论了针对SE的创新治疗方法、其优缺点以及临床应用中的问题。研究发现，以SE为靶点可用于常规治疗并为癌症患者开辟更多治疗途径。
关于治疗HR+/HER2+转移性乳腺癌的不断发展的观点
摘要：乳腺癌（BC），具有雌激素受体（ER）和/或孕酮受体（PR）蛋白的表达，并具有人类表皮生长因子受体2（HER2）的过表达/扩增，称为激素受体受体阳性（HR +）/HER2 + BC，代表了所有BC的〜10％bc的〜10％。hr + /her2 + bc包括ER +，PR +或ER +和PR +（三阳性BC）的HER2 + BC。尽管当前的指南 - 建议对抗HEH2单克隆抗体和化学疗法的治疗组合是对许多HER2 +晚期疾病，HR + /HER2 +亚型内肿瘤内异质性的有效一线治疗HR + /HER2 + BC患者的临床试验。此外，已发布的数据表明，HRS和HER2之间的串扰可以导致治疗性。双重HR和HER2途径靶向靶向是对由HER2和HR驱动的肿瘤患者有效且耐受性良好的治疗方法的合理方法，因为这可能会通过阻止受体途径串扰来阻止耐药性的发展。但是，此类方法的临床试验数据受到限制。治疗以减弱与受体串扰有关的其他信号通路的处理，也正在研究中纳入双重受体靶向方案。在此，我们将回顾针对HR2和ER的联合受体阻滞的科学和临床原理，用于晚期HR + /HER2 +疾病的患者。These include cyclin-dependent kinase 4 and 6 (CDK4/6) inhibitors, based on the rationale that association of CDK4/6 with cyclin D1 may play a role in resistance to HER2-directed therapies, and others such as phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)/protein kinase B (AKT)/mammalian target of rapamycin （MTOR）途径抑制剂。
蕨二醇通过激活 MAPK/ERK 通路诱导肝细胞癌细胞凋亡
肝细胞癌(HCC)具有较高的致死率和致残率,严重危害人类的生命。化学药物和化疗药物在HCC治疗中一直存在副作用、耐药性等问题,不能满足临床治疗的需要。因此寻找新型低毒高效的抗肝细胞癌药物并探究其作用机制成为当前HCC治疗中亟待解决的问题。已有多项研究报道了inotodiol的抗癌作用,本研究针对inotodiol在HCC细胞中的抗癌作用及其分子机制,旨在深入探究其抗癌作用。采用CCK8实验检测细胞存活率,划痕实验检测细胞迁移能力,克隆形成实验检测克隆形成能力,流式细胞术分析细胞凋亡和细胞周期。通过动物实验验证inotodiol对HCC的抑制作用。同时采用western blotting检测凋亡、细胞周期及MAPK/ERK通路相关蛋白。结果表明inotodiol具有促进细胞凋亡、抑制细胞增殖、迁移和克隆形成的能力，当CDK2、CDK4、CDK6和Cyclin D的表达受到抑制时，细胞周期被阻滞在G1期。此外，inotodiol表现出诱导细胞凋亡的作用，其特点是Bax表达增加，Bcl-2、Bcl-XL和MCL1表达减少，PARP1和caspase 3的剪切启动，以及MAPK/ERK通路的抑制。动物实验表明inotodiol具有抑制裸鼠肿瘤生长的能力，同时对小鼠的体重和脏器无明显影响。总之，本文提出的研究结果有力地表明，inotodiol 可以成为治疗肝细胞癌 (HCC) 的有希望的候选药物。
探索卢彭酮在1型糖尿病及其
据报道，摘要卢彭酮具有许多药物价值，并产生阳性抗糖尿病作用。但是，在1型糖尿病大鼠中尚未阐明预防和治疗1型糖尿病的机制。这项研究研究了卢彭酮对通过网络药理学和糖尿病大鼠预防和治疗1型糖尿病的作用的影响和机理。测量了血糖，糖基化的血红蛋白（HBA1C），胰岛素和胰岛素和炎性因子的胰岛素和1型糖尿病的胰腺中的炎症因子，并在用卢彭酮治疗后观察到组织病理学的变化。在糖尿病大鼠上构建了“成分 - 靶向疾病”的药理学网络。基因功能富集，基因和基因组途径分析的京都百科全书和分子对接。结果表明，卢彭酮可以降低空腹血糖和HBA1C水平，增加胰岛素含量和白介素（IL）-4，IL -10，并降低IL -6，转化胰腺中的生长因子β和肿瘤坏死因子α水平。此外，确定了十个目标，50个与1型糖尿病密切相关的信号途径和通过网络药理学筛选了炎症，包括胰岛素抵抗，II型糖尿病，I型糖尿病，胰岛素信号途径，有丝裂蛋白信号途径，有丝分裂激活的蛋白激活蛋白激酶（MAPK）信号途径（MAPK）信号途径（TUMOR NECRESIS途径）（TNF）。因此，卢彭酮有可能作为治疗1型糖尿病的新药开发。潜在靶标和卢彭酮的对接亲和力在-3.3和-9.8之间，其中CASPASE-3（CASP 3），Cyclin依赖性激酶4（CDK 4），Kappab激酶β（IKBKB）的抑制剂，使生长因子beta-1（TGFB 1）（TGFB 1）和TNF变化高粘结。
APC/C-CDH1靶向底物作为阿尔茨海默氏病的潜在疗法
阿尔茨海默氏病（AD）是最普遍的神经退行性疾病，也是老年痴呆症的主要原因。这种疾病对个人及其家人产生了很大的影响，代表了日益增长的公共卫生和社会经济负担。尽管如此，没有有效的治疗选择可以治愈或改变疾病进展，从而强调了确定新的治疗靶标的必要性。突触功能障碍和丧失是阿尔茨海默氏病的早期病理特征，与认知能力下降相关，并随着神经元死亡而进行。在过去几年中，E3泛素连接酶后期促进复合物/循环体（APC/C）已成为突触可塑性和神经元存活的关键调节剂。到此末端，连接酶结合了其大脑中的主要激活剂CDH1。然而，促进复合物/循环体-CDH1复合物的灭活剂触发了树突破坏，突触损失和神经变性，从而导致记忆和学习障碍。有趣的是，与阿尔茨海默氏病的发作和进展有关的寡聚淀粉样蛋白β（Aβ）肽会诱导CDH1磷酸化，从而导致后期促进复合/环形体CDH1复合物复合物隔离和灭活。这会导致几种后期的异常积累，促进复合物/旋风cdh1靶标在阿尔茨海默氏病损坏的地区，包括Rock2和Cyclin b1。在这里，我们回顾了后期促进复合物/循环体 - CDH1失调在阿尔茨海默氏病发病机理中的功能，在其分子靶标引起的神经毒性中特别注意。了解后期促进复合物/循环体CDH1靶向底物在阿尔茨海默氏病中的作用可能有助于开发这种神经系统疾病的新有效疾病改良治疗。
TYRO3 敲低可抑制髓系白血病细胞的生长
摘要。背景/目的：TYRO3 是受体酪氨酸激酶 TAM 家族 (TYRO3、AXL 和 MERTK) 的成员。虽然已报道了激活的 AXL 和 MERTK 在白血病细胞生长中的作用，但 TYRO3 的影响尚未确定。因此，我们研究了 TYRO3 敲低对白血病细胞系生长的影响。材料和方法：本研究使用了三种表达 TYRO3 蛋白的人类白血病细胞系 (纯红细胞白血病衍生的 AA、OCI/AML2 和 K562)。为了诱导 TYRO3 敲低，使用电穿孔系统转染针对 TYRO3 的小干扰 RNA (siRNA)。通过比色测定评估细胞生长。通过免疫印迹检查各种信号蛋白的表达水平和激活。通过微阵列分析检查 TYRO3 敲低后综合基因表达的变化。结果：TYRO3 敲低抑制了所测试的白血病细胞系中的细胞生长。此外，敲低还抑制了 AA 细胞中的信号转导和转录激活因子 3 的磷酸化，以及 AA 和 OCI/AML2 细胞中的细胞外信号调节激酶 (ERK) 1/2；两者都是 TYRO3 信号传导的下游分子。TYRO3 敲低还抑制了所有细胞系中 survivin 的表达。TYRO3 敲低强烈抑制了 TYRO3 mRNA 表达，但没有抑制 AXL 和 MERTK 的表达。此外，TYRO3 敲低抑制了 ERK 下游分子细胞周期蛋白 D1 mRNA 的表达。结论：TYRO3 在白血病细胞生长中发挥作用，是白血病的潜在治疗靶点。