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开发新型EIF4E抑制剂可有效，有选择地抑制多种指示的肿瘤生长
尽管在治疗癌症方面取得了很大进展，但耐药性仍然是患者治愈的主要障碍。打击耐药性的一种策略是疗法的结合，与正确的配对可以增强抗肿瘤功效，并降低发展抗性的可能性。真核翻译起始因子4E（EIF4E）是蛋白质合成的主要调节剂和速率限制因子，是与其他认可的疗法相结合的有希望的靶标，因为它是多个致癌信号途径的关键调节节点的位置。此外，EIF4E通过许多耐药机制重新激活，以促进多种亲核因子的翻译，包括细胞周期蛋白D1/3，使其成为增强靶向疗法的抗癌活性并克服耐药性的有吸引力的靶标。在这里，我们介绍了在多个肿瘤适应症中使用的新型，有效和选择性EIF4E抑制剂的开发。
Silmitasertib (CX-4945) 是一种临床使用的 CK2 激酶抑制剂，对 GSK3β 和 DYRK1A 激酶具有附加作用：结构视角
摘要：临床酪蛋白激酶 2 抑制剂 CX-4945 (silmitasertib) 对 DYRK1A 和 GSK3 β 激酶表现出显著的亲和力，这几种激酶与唐氏综合症表型、阿尔茨海默病、昼夜节律调节和糖尿病有关。这种脱靶活性为研究 DYRK1A/GSK3 β 激酶系统在疾病生物学中的影响以及可能的谱线延伸提供了机会。受这些激酶的双重抑制的启发，我们解决并分析了 DYRK1A 和 GSK3 β 与 CX-4945 的晶体结构。我们建立了一个基于量子化学的模型来合理化化合物对 CK2 α 、DYRK1A 和 GSK3 β 激酶的亲和力。我们的计算确定了 CK2 α 对 CX-4945 亚纳摩尔亲和力的关键因素。该方法可扩展到其他激酶选择性建模。我们表明，该抑制剂限制了 DYRK1A 和 GSK3 β 介导的细胞周期蛋白 D1 磷酸化，并降低了细胞中激酶介导的 NFAT 信号传导。鉴于 CX-4945 的临床和药理学特性，这种抑制活性使其成为一种有趣的候选药物，具有在其他疾病领域应用的潜力。■ 简介
PTEN 和 DNA-PK 决定人类乳腺癌对 WEE1 抑制的敏感性和恢复率
摘要 AZD1775 抑制 WEE1 激酶在临床癌症试验中显示出良好的效果，但缺乏预测 AZD1775 反应的标志物。我们在这里通过全局蛋白质组/转录组分析了一组人类乳腺癌 (BC) 细胞系对 AZD1775 的反应，并确定了两组基底样 BC (BLBC)：“PTEN 低”BLBC 对 AZD1775 高度敏感，在去除 AZD1775 后无法恢复，而“PTEN 高”BLBC 恢复了。AZD1775 诱导 DNA-PK 磷酸化，保护细胞免受复制相关的 DNA 损伤并促进细胞恢复。DNA-PK 或 PTEN 的删除，或 DNA-PK 的抑制通过消除复制停滞使恢复中的 BLBC 对 AZD1775 敏感，从而允许尽管 DNA 受损但仍进行复制。这与 CHK1 活性降低、细胞周期蛋白 E 水平升高和细胞凋亡有关。总之，我们确定 PTEN 和 DNA-PK 是 AZD1775 反应中复制检查点阻滞的重要调节因子，并将 PTEN 定义为有效 WEE1 癌症治疗的有希望的生物标记物。
鉴定和验证口服鳞状细胞癌的癌细胞衍生的预后特征
摘要：口服鳞状细胞癌（OSCC）的进展和转移受到癌症干细胞（CSC）的高度影响，因为它们的独特自我更新和可塑性。在这项研究中，从GEO数据库中的单细胞RNA序列数据集（GSE172577）获得数据，并对1344 CSCS相关基因进行了Lasso-Cox回归分析，以建立一个六基因的预后签名（6-GPS），由AMP，POLR1D，PTGH1，PTH11，PT35A，p41，p41，pth5a，p4。高风险得分与不利的生存结果显着相关，这些特征在ICGC中得到了彻底验证。nom图，校准图和ROC曲线的结果证实了OSCC 6-GP的良好预后准确性。此外，ADM或POLR1D基因的敲低可能会显着抑制OSCC细胞通过JAK/HIF-1途径的增殖，迁移和侵袭。此外，通过压缩细胞周期蛋白D1，在G1阶段发生细胞周期停滞。总而言之，6-GP在OSCC的发生和开发中可能起着至关重要的作用，并且有可能作为OSCC的诊断，治疗和预后工具进一步发展。
抗癌药物药理学表
• CD3 存在于 T 细胞上 • CD19 存在于 B 细胞上 • CD20 存在于 B 细胞上 • CD30 表达于霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤细胞上（16） • CD38 在骨髓瘤细胞中高度表达，但在正常淋巴细胞和髓细胞中表达水平较低 • CD52 存在于 B 和 T 淋巴细胞、大多数单核细胞、巨噬细胞和 NK 细胞以及某些粒细胞的表面 • CD105（内皮细胞因子）表达是血管内皮细胞增殖所必需的。靶向 CD105 是一种抑制癌细胞血管生成的新方法。CDK 4/6 细胞周期蛋白依赖性激酶 CDK4/6 与细胞周期蛋白 D 形成复合物，促进视网膜母细胞瘤（Rb）蛋白的磷酸化，从而使细胞周期进程。C-Kit 干细胞因子受体 C-Kit 参与癌变。 95% 的 GIST 细胞有 c-Kit 突变。CCR (1-10) CC 趋化因子受体 CC 趋化因子受体有 10 种亚型。CCR4 表达于某些 T 细胞恶性肿瘤的表面，以及调节性 T 细胞 (Treg) 和 T 辅助细胞 (Th2) CRAF 细胞 (RAF) 快速加速性纤维肉瘤
使用多激酶抑制剂 TG02 靶向非典型畸胎瘤样横纹肌瘤中的细胞周期蛋白依赖性激酶
目的非典型畸胎样横纹肌样瘤 (ATRT) 是一种侵袭性儿童脑肿瘤，目前尚无标准治疗方法，估计患者中位生存期为 12 至 18 个月。先前的基因分析表明，细胞周期蛋白 D1 和 zeste 同源物增强子 2 (EZH2)（一种与许多癌症有关的组蛋白甲基转移酶）是 ATRT 致瘤性的关键驱动因素。由于 EZH2 和细胞周期蛋白 D1 的作用由多种细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 促进，作者试图研究使用多 CDK 抑制剂 TG02 靶向 ATRT 中的 CDK 的潜在治疗效果。方法选择人类 ATRT 细胞系 BT12、BT37、CHLA05 和 CHLA06 进行研究。分别通过 Cell Counting Kit-8 测定、细胞计数、克隆形成测定和流式细胞术评估 TG02 对细胞活力、增殖、克隆形成和凋亡的影响。使用类似的方法确定 TG02 与放射治疗 (RT) 或顺铂联合治疗的效果。使用 CompuSyn 软件计算 TG02-顺铂联合治疗的协同指数。结果观察到 TG02 通过限制细胞增殖和克隆形成以及诱导细胞凋亡来显著抑制 ATRT 细胞体外生长。 TG02 以剂量依赖性方式抑制 ATRT 细胞增殖并降低细胞活力，半最大有效浓度 (EC 50 ) 值为纳摩尔 (BT12, 207.0 nM；BT37, 127.8 nM；CHLA05, 29.7 nM；CHLA06, 18.7 nM)。TG02 (150 nM) 在治疗后 72 小时显著增加了 ATRT 细胞凋亡的比例 (TG02 8.50% vs 对照组 1.52% BT12 细胞凋亡，p < 0.0001；TG02 70.07% vs 对照组 15.36%，p < 0.0001)。联合治疗研究表明，TG02 在 ATRT 细胞中是一种有效的放射增敏剂（BT12 存活率，RT 51.2% vs RT + TG02 21.7%）。最后，CompuSyn 分析表明，TG02 在几乎所有治疗剂量下都与顺铂协同作用于 ATRT 细胞。这些发现在涵盖 ATRT 所有三个分子亚群的细胞系中是一致的。结论本研究结果证实，TG02 是一种有效的体外 ATRT 治疗剂。鉴于缺乏针对 ATRT 的标准疗法，这些发现有助于满足尚未满足的需求，并支持进一步研究 TG02 作为这种致命疾病患者的潜在治疗选择。
![d]嘧啶CDK7抑制剂](/simg/e\e9a603ac1d31b3e5576817785fb71c34fa5a5903.webp)
d]嘧啶CDK7抑制剂
靶向细胞周期依赖性激酶 7 (CDK7) 为癌症治疗提供了一种有趣的治疗选择，因为这种激酶参与调节细胞周期和转录。在这里，我们描述了一种新的三取代吡唑并[4,3- d ]嘧啶衍生物 LGR6768，它在纳摩尔范围内抑制 CDK7，并在整个 CDK 家族中表现出良好的选择性。我们使用 X 射线晶体学以 2.6 Å 分辨率确定了与 LGR6768 复合的完全活性 CDK2/细胞周期蛋白 A2 的结构，揭示了活性位点内的保守相互作用。结构分析和与对接至 CDK7 的 LGR6768 的比较解释了观察到的生化选择性，这与联苯部分的构象差异有关。在细胞实验中，LGR6768 通过抑制细胞周期 CDK 和 RNA 聚合酶 II 的羧基末端结构域的磷酸化来影响细胞周期和转录的调节。LGR6768 限制了几种白血病细胞系的增殖，引发了与 CDK7 抑制相关的蛋白质和 mRNA 水平的显著变化，并在剂量和时间依赖性实验中诱导了细胞凋亡。我们的工作支持了先前的发现，并为选择性 CDK7 抑制剂的开发提供了进一步的信息。
197（CDK2 抑制剂）
正在进行的试验：一项首次人体 1a/b 期剂量递增/扩展研究，评估 BG-68501/ETX- 197（CDK2 抑制剂）作为单一疗法或与氟维司群联合治疗 HR+/HER2- 乳腺癌和其他晚期实体瘤患者的效果 作者：Minal Barve、1 Jennifer Man、2 Bruno Fang、3 Alexander Philipovskiy、4 Brian A. Van Tine、5 Rohit Joshi、6 Marion Carrigan、7 Alejandra Ragone、7 Hao Zheng、7 Yang Liu、8 Sally Baron Hay 9 附属机构：1 美国德克萨斯州达拉斯玛丽克劳利癌症研究中心；2 澳大利亚新南威尔士州布莱克敦布莱克敦癌症和血液学中心；3 美国新泽西州东布伦瑞克 Astera 癌症护理中心； 4 佛罗里达癌症专家和研究所/莎拉坎农研究所，美国佛罗里达州玛丽湖；5 华盛顿大学医学院，美国密苏里州圣路易斯；6 南澳大利亚州癌症研究中心，澳大利亚南澳大利亚州阿德莱德；7 百济神州美国公司，美国加利福尼亚州圣马特奥；8 百济神州（上海）有限公司，中国上海；9 悉尼大学，澳大利亚新南威尔士州悉尼 摘要背景：细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 2 可通过在 G1/S 和 S/G2 转换期间与细胞周期蛋白 E 或细胞周期蛋白 A 相互作用来调节细胞周期。CDK2 活性升高是 HR+/HER2- 乳腺癌 (BC) 对 CDK4/6 抑制的关键耐药机制。其他基因组改变，例如 RB1 的缺失，可导致其他实体瘤产生耐药性，包括高级别浆液性卵巢癌、胃癌、小细胞肺癌 (SCLC) 和子宫内膜癌。 CCNE1 扩增或细胞周期蛋白 E 过表达可能赋予对 CDK2 抑制的敏感性。BG-68501/ETX-197 是一种强效、选择性的 CDK2 抑制剂，临床前证据表明其在生化和细胞测定中具有强效活性，在癌症异种移植模型中具有显著的抗肿瘤活性，并且对 CDK2 的选择性优于其他 CDK 家族成员。方法：本研究是一项首次在人体中进行的 1a/b 期、开放标签、多中心研究，旨在评估 BG-68501/ETX-197 在晚期、不可切除或转移性实体瘤患者（包括 HR+/HER2- BC）中的安全性、耐受性、PK、药效学和初步抗肿瘤活性。在剂量递增阶段（1a 期），连续队列将接受剂量递增的 BG-68501/ETX- 197 单药治疗或与氟维司群联合治疗；此外，安全性扩展队列将接受推荐剂量的 BG-68501/ETX-197 治疗，以供进一步评估。在剂量扩展阶段（1b 期），HR+/HER2- BC、铂类难治性或耐药性浆液性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌 (PROC)、广泛期 SCLC (ES-SCLC) 或 CCNE1 扩增晚期实体瘤患者将接受 BG-68501/ETX-197 单药口服治疗或与氟维司群联合治疗。资格标准包括年龄≥18 岁、经组织学或细胞学确诊为可能与 CDK2 依赖性相关的晚期或转移性实体瘤的患者，这些患者已接受过≥1 线局部晚期或转移性疾病治疗，并且之前接受过内分泌治疗，并且在辅助治疗或局部晚期或转移性环境中接受过 CDK4/6 抑制剂治疗 HR+/HER2- BC，或之前接受过所有其他晚期实体瘤的标准治疗。对于剂量递增阶段（第 1a 阶段），主要目标是评估 BG-68501/ETX- 197 单药治疗或与氟维司群联合治疗的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量、最大给药剂量和推荐扩增剂量 (RDFE)；次要目标是评估研究者按照 RECIST v1.1 评估的初步抗肿瘤活性（ORR、缓解持续时间 [DoR]、至缓解时间 [TTR]、疾病控制率 [DCR] 和临床受益率 [CBR]）和 PK。对于剂量扩展阶段（1b 期），主要目标是评估 BG-68501/ETX-197 与氟维司群联合治疗 HR+/HER2- 晚期或转移性 BC 患者的抗肿瘤活性 (ORR)，以及 BG-68501/ETX-197 单药治疗 PROC、ES-SCLC 和其他伴有 CCNE1 扩增的晚期或转移性实体瘤患者的抗肿瘤活性 (ORR)；次要目标是进一步评估 BG-68501/ETX- 197 单独用于治疗前述晚期实体瘤或与氟维司群联合用于治疗
CDK4 磷酸化状态以及 CDK4/6 与 BRAF/MEK 抑制在晚期甲状腺癌中的合理应用
尽管甲状腺癌 (TC) 的总体预后良好，但低分化癌 (PDTC) 和间变性癌 (ATC，最致命的人类恶性肿瘤之一) 代表着重大的临床挑战。我们已经证明，活性 T172 磷酸化 CDK4 的存在预示着对 CDK4/6 抑制药物 (CDK4/6i) 包括 palbociclib 的敏感性。这里，在所有分化良好的 TC (n=29)、19/20 PDTC、16/23 ATC 和 18/21 TC 细胞系（包括 11 个 ATC 衍生的细胞系）中检测到了 CDK4 磷酸化。缺乏 CDK4 磷酸化的细胞系对 CDK4/6i 不敏感。RNA 测序和免疫组织化学显示，没有磷酸化 CDK4 的肿瘤和细胞系呈现出非常高的 p16 CDKN2A 水平，这与增殖活性有关。在这 7 个肿瘤中，有 5 个未发现 RB1 突变。p16/KI67 免疫组织化学和先前开发的 11 基因特征识别出可能不敏感的肿瘤，这些肿瘤缺乏 CDK4 磷酸化。在细胞系中，哌柏西利与达拉非尼/曲美替尼协同作用，完全且不可逆地抑制了增殖。联合用药可预防哌柏西利诱导的耐药机制，最显著的是 Cyclin E1-CDK2 激活和磷酸化 CDK4 复合物的矛盾稳定。我们的研究支持评估 CDK4/6i 用于 ATC/PDTC 治疗，包括与 MEK/BRAF 抑制剂联合使用。
打破平衡
套细胞淋巴瘤 (MCL) 是一种侵袭性强但无法治愈的 B 细胞淋巴瘤，其遗传特征是 t(11;14) 易位，导致 Cyclin D1 过度表达。此外，B 细胞淋巴瘤-2 (BCL-2) 家族蛋白 BCL-2、B 细胞淋巴瘤-特大 (BCL-X L ) 和髓细胞白血病-1 (MCL-1) 的失调在 MCL 中非常常见。这使得这些 BCL-2 家族成员成为有吸引力的治疗靶点；事实上，BCL-2 抑制剂维奈克拉 (ABT-199) 已经获得 FDA 批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 和急性髓细胞白血病 (AML)，在 MCL 的早期临床试验中显示出良好的效果。然而，很大一部分患者表现出原发性耐药或会在长期治疗后产生耐药性。本文介绍了 MCL 中维奈克拉耐药的潜在机制，例如 BCL-XL 或 MCL-1 的上调，以及针对这些 BCL-2 家族成员的抑制剂开发的最新（临床）进展，以及 BCL-2 家族蛋白的转录和（后）翻译（失调）调节，包括淋巴器官微环境的作用。基于这些见解，我们讨论了如何合理地将维奈克拉与其他疗法结合起来，以预防或克服维奈克拉耐药性并改善 MCL 患者的预后。