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伽马H2AX（ɣ-H2AX）和磷酸KAP1（PKAP1）是预测性生物标志物，可用于识别DNA损伤响应（DDR）途径的诱导（图1）。在评估DNA损伤疗法的有效性时，监测DDR途径的激活可能是有价值的，并采用涉及测试DDR标记在肿瘤活检中测试DDR标记的标准方法。但是，获得组织活检是侵入性的，具有挑战性的，通常是不可重复的。富含液体活检的循环肿瘤细胞（CTC）提供了一种替代方法，可允许对治疗反应的微创，可重复和实时评估。Angle仅开发了研究用途（RUO）工作流，用于识别CTC上的DNA损伤。在这项研究中，我们旨在评估角度的免疫荧光（IF）测定的性能，以鉴定上皮，间质和过渡性CTC以及确定DNA损伤状态（靶向PKAP1或ɣ-H2AX）在确定的DNA损伤状态（靶向PKAP1或ɣ-H2AX）上，通过与Parsortix®的使用相结合的parsortix®技术，并依赖于Parsortix®根据血液的大小和可变形性，从血液中富集和收获CTC。
片段 - 印第安纳大学印第安纳波利斯分校 ScholarWorks
癌症将直接影响超过三分之一人口的生活。DNA损伤反应 (DDR) 是一个复杂的系统，涉及损伤识别、细胞周期调控、DNA 修复以及最终的细胞命运决定，在癌症病因和治疗中发挥着核心作用。涉及 DDR 靶向的两种主要治疗方法包括：采用抗癌基因毒性剂的组合疗法；以及合成致死，利用散发性 DDR 缺陷作为癌症特异性治疗的机制。尽管许多 DDR 蛋白已被证明“无法用药”，但基于片段和结构的药物发现 (FBDD、SBDD) 已推进了治疗剂的鉴定和开发。FBDD 已促成 4 种药物（另有约 50 种药物处于临床前和临床开发阶段），而据估计，SBDD 已促成 200 多种 FDA 批准药物的开发。基于蛋白质 X 射线晶体学的片段库筛选，特别是针对难以捉摸或“无法用药”的靶标，可以同时生成命中结果以及蛋白质-配体相互作用和结合位点（正构或变构）的详细信息，从而为化学可处理性、下游生物学和知识产权提供信息。使用一种新型的高通量基于晶体学的片段库筛选平台，我们筛选了五种不同的蛋白质，命中率约为 2 e 8%，晶体结构约为 1.8 至 3.2 Å。我们考虑了当前的 FBDD/SBDD 方法和一些设计针对 DDR 核酸酶减数分裂重组 11（MRE11，又名 MRE11A）、无嘌呤/无嘧啶核酸内切酶 1（APE1，又名 APEX1）和 flap 核酸内切酶 1（FEN1）的抑制剂的示例性结果。© 2020 作者。由 Elsevier Ltd. 出版。这是一篇根据 CC BY-NC-ND 许可协议 ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ) 开放获取的文章。
癌症
摘要：DNA 损伤诱导疗法对癌症治疗具有巨大价值，其作用是直接或间接形成 DNA 损伤并随后抑制细胞增殖。DNA 损伤反应 (DDR) 是细胞对治疗引起的 DNA 损伤的反应中至关重要的，它是一种蛋白质网络，可指导 DNA 损伤修复和诱导癌症根除机制（如细胞凋亡）。对 DNA 损伤诱导和 DDR 的详细了解极大地提高了我们对经典 DNA 损伤诱导疗法、放射疗法和细胞毒性化疗的认识，并为合理改进这些治疗方法铺平了道路。此外，针对特定 DDR 蛋白的化合物可选择性地损害癌细胞中的 DNA 损伤修复，形成了一种有前途的新型治疗类别，目前正在进入临床。在这篇综述中，我们概述了当前的状态和正在进行的发展，并讨论了改进 DNA 损伤诱导疗法的潜在途径，重点关注 DDR 在治疗反应、毒性和耐药性中的作用。此外，我们描述了使用含有 DNA 损伤诱导疗法的联合方案的相关性，以及如何利用它们来增强其他抗癌策略（例如免疫疗法）。
针对 DNA 损伤反应来克服胶质母细胞瘤的抗癌药物耐药性
摘要：多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 是一种严重的脑肿瘤，其变异和适应治疗的能力是患者极低存活率的基础。尽管人们努力开发替代治疗方法，但进展令人失望，GBM 仍然是一种难以治疗的肿瘤。其强烈抵抗的主要原因之一是 DNA 修复机制的先天上调。由于标准疗法包括电离辐射和烷化剂的联合使用，这两种药物都会损伤 DNA，因此针对 DNA 损伤反应 (DDR) 被证明是一种使肿瘤细胞对治疗敏感的有益策略。在这篇综述中，我们将讨论 DDR 激酶抑制剂可用性的最新进展将如何成为未来治疗发展的关键。此外，我们将研究现有的主要 DDR 抑制剂，特别关注目前用于 GBM 临床试验的抑制剂。
LncRNA PTENP1/miR-21/PTEN 轴调节癌症中的 EMT 和耐药性：DNA 损伤反应中细胞命运的动态布尔模型
摘要：众所周知，microRNA-21 (miR-21) 靶向磷酸酶和张力蛋白同源物 (PTEN)，促进癌症的上皮-间质转化 (EMT) 和耐药性。最近的证据表明，PTEN 激活其假基因衍生的长链非编码 RNA PTENP1，进而抑制 miR-21。然而，PTEN、miR-21 和 PTENP1 在 DNA 损伤反应 (DDR) 中的动态仍不清楚。因此，我们通过整合来自各种癌症的已发表文献提出了一个动态布尔网络模型。我们的模型与乳腺癌、肝细胞癌 (HCC) 和口腔鳞状细胞癌 (OSCC) 的实验结果显示出良好的一致性，阐明了 DDR 激活如何从 S 期过渡到 G2 检查点，从而导致一系列细胞反应，例如细胞周期停滞、衰老、自噬、细胞凋亡、耐药性和 EMT。模型验证强调了 PTENP1、miR-21 和 PTEN 在调节 EMT 和耐药性方面的作用。此外，我们的分析揭示了九个新的反馈回路，其中八个是正反馈回路，一个是负反馈回路，由 PTEN 介导，与 DDR 细胞命运决定有关，包括与耐药性和 EMT 相关的通路。我们的工作为研究 DDR 后的细胞反应提供了一个全面的框架，强调了在癌症治疗中靶向 PTEN、miR-21 和 PTENP1 的治疗潜力。
PARP 抑制剂在癌症靶向治疗和免疫治疗中的潜力
DNA 损伤反应 (DDR) 缺陷会导致基因组不稳定，这是癌症的标志之一。聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 参与各种 DDR 通路，在 DNA 损伤后决定细胞命运。PARP 易于用药，针对主要 DDR 相关 PARP、PARP1 和 PARP2 的 PARP 抑制剂 (PARPi) 目前已获准用于治疗多种肿瘤类型。抑制有效的 PARP1/2 依赖性 DDR 对具有同源重组缺陷 (HRD) 的肿瘤细胞是致命的，尤其是乳腺癌 1 型易感蛋白 1 或 2 (BRCA1/2) 依赖性通路缺陷，同时允许健康细胞存活。此外，PARPi 通过增加基因组不稳定性、免疫通路激活和癌细胞上的 PD-L1 表达间接影响肿瘤微环境。因此，PARPi 可能会增强对免疫检查点抑制剂 (ICI)（例如抗 PD-(L)1 或抗 CTLA4）的敏感性，从而为 PARPi-ICI 联合疗法提供理论依据。在这篇综述中，我们讨论了 PARP1/2 在细胞中发挥不同作用的复杂背景，并总结了 PARPi 从实验室到临床发挥作用的基本原理。此外，我们详细介绍了正在进行的临床试验的早期数据，表明 PARPi 和 ICI 具有协同作用。我们还介绍了治疗开发的诊断工具，并讨论了这种方法的未来前景和局限性。
DNA 损伤反应中 p53 和 PTEN 的四稳定动力学
摘要：细胞命运决定是一个复杂的过程，通常被描述为细胞在崎岖的路径上行进，从 DNA 损伤反应 (DDR) 开始。肿瘤蛋白 p53 (p53) 和磷酸酶和张力蛋白同源物 (PTEN) 是此过程中的两个关键参与者。虽然这两种蛋白质都被认为是关键的细胞命运调节剂，但它们在 DDR 中协作的确切机制仍然未知。因此，我们提出了一个动态布尔网络。我们的模型结合了从 NSCLC 细胞获得的实验数据，是同类模型中的第一个。我们网络的野生型系统显示 DDR 激活 G2/M 检查点，这会触发一系列事件，涉及 p53 和 PTEN，最终导致四种潜在表型：细胞周期停滞、衰老、自噬和细胞凋亡（四稳态动力学）。网络预测与另外两种细胞系（HeLa 和 MCF-7）中的功能增益和损失调查相对应。我们的研究结果表明，p53 和 PTEN 充当分子开关，激活或停用特定通路来控制细胞命运决定。因此，我们的网络有助于直接研究 DDR 中的四重细胞命运决定。因此，我们得出结论，同时控制 PTEN 和 p53 动态可能是增强临床结果的可行策略。
分段
癌症将直接影响超过三分之一人口的生活。DNA损伤反应 (DDR) 是一个复杂的系统，涉及损伤识别、细胞周期调控、DNA 修复以及最终的细胞命运决定，在癌症病因和治疗中发挥着核心作用。涉及 DDR 靶向的两种主要治疗方法包括：采用抗癌基因毒性剂的组合疗法；以及合成致死，利用散发性 DDR 缺陷作为癌症特异性治疗的机制。尽管许多 DDR 蛋白已被证明“无法用药”，但基于片段和结构的药物发现 (FBDD、SBDD) 已推进了治疗剂的鉴定和开发。FBDD 已促成 4 种药物（另有约 50 种药物处于临床前和临床开发阶段），而据估计，SBDD 已促成 200 多种 FDA 批准药物的开发。基于蛋白质 X 射线晶体学的片段库筛选，特别是针对难以捉摸或“无法用药”的靶标，可以同时生成命中结果以及蛋白质-配体相互作用和结合位点（正构或变构）的详细信息，从而为化学可处理性、下游生物学和知识产权提供信息。使用一种新型的高通量基于晶体学的片段库筛选平台，我们筛选了五种不同的蛋白质，命中率约为 2 e 8%，晶体结构约为 1.8 至 3.2 Å。我们考虑了当前的 FBDD/SBDD 方法和一些设计针对 DDR 核酸酶减数分裂重组 11（MRE11，又名 MRE11A）、无嘌呤/无嘧啶核酸内切酶 1（APE1，又名 APEX1）和 flap 核酸内切酶 1（FEN1）的抑制剂的示例性结果。© 2020 作者。由 Elsevier Ltd. 出版。这是一篇根据 CC BY-NC-ND 许可协议 ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ) 开放获取的文章。
通过药物抑制 DNA-PK 和 ATR 实现膀胱癌细胞的有效放射增敏
摘要：本研究旨在分析药物抑制 DNA 损伤反应 (DDR) 靶点 (DNA-PK 和 ATR) 对不同分子/组织学亚型膀胱癌细胞系放射增敏的影响。将 DNA-PK (AZD7648) 和 ATR (Ceralasertib) 抑制剂应用于 SCaBER、J82 和 VMCUB-1 膀胱癌细胞系，我们发现了电离辐射 (IR) 的致敏作用，即随着 IR 剂量的增加，每种药物的 IC 50 都会转移到较低的药物浓度。与此一致，药物暴露会延缓 IR 诱导的 DNA 损伤后的 DNA 修复，这可通过中性彗星试验观察到。Western blot 分析证实了所分析的膀胱癌细胞系中靶向 DDR 通路的特异性抑制，即药物阻断了 Ser2056 位点的 DNA-PK 磷酸化和 Ser317 位点的 ATR 下游介质 CHK1。有趣的是，克隆形成存活试验表明，DDR 抑制与 IR 联合具有细胞系依赖性协同作用。根据 Chou-Talalay 方法计算有和没有 IR 的联合指数 (CI) 值，证实了药物和 IR 剂量特异性协同 CI 值。因此，我们提供了功能性证据，表明 DNA-PK 和 ATR 抑制剂专门针对相应的 DDR 通路，在纳摩尔浓度下延缓 DNA 修复过程。这反过来又会导致强烈的放射增敏作用并损害膀胱癌细胞的存活率。
DNA损伤反应和不匹配修复基因缺陷在晚期和转移性前列腺癌
摘要：多达25％的晚期前列腺癌（PCA）中存在DNA损伤反应（DDR）和相关基因的改变。最常改变的基因参与同源重组修复，fanconi贫血和不匹配修复途径，并且它们的降低导致DDR-DEDE的表型的高度异构谱。这些改变的一半以上涉及非BRCA DDR基因。从治疗性的角度来看，多ADP-核糖聚合酶抑制剂在具有BRCA2和BRCA1改变的肿瘤中具有强大的临床效率。不匹配修复 - 具有较高的PCA和CDK12降低的PCA子集，容易受到免疫检查点抑制剂的影响。新兴数据指向具有ATM降低的PCA中ATR抑制剂的效率。仍然，对于大多数非BRCA DDR改变，没有足够的治疗意义明确，并且尚未确定成功的靶向治疗选择。