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PD-（L）1轴抑制的生物标志物开发
使用无细胞循环肿瘤DNA（CTDNA）的抽象液体活检在研究和临床环境中经常使用。ctDNA可用于鉴定可起作用的突变，以个性化全身疗法，检测治疗后最小残留疾病（MRD）并预测对免疫疗法的反应。ctDNA也可以从一系列不同的生物流体中分离出来，如果比血浆更近端采样，则可能检测到局部MRD并增加敏感性。然而，在早期和处理后的MRD环境中，ctDNA检测仍然具有挑战性，因为ctDNA水平微小，带来了较高的假阴性结果的风险，这与克隆造血的假阳性结果的风险保持平衡。为了应对这些挑战，研究人员已经开发出了越来越高的优雅方法，以降低CTDNA测定的检测极限（LOD），通过降低低水平技术和生物学噪声的来源，以及通过降低CTDNA的特定基因组和表观质量特征来降低低水平技术和生物学噪声的来源，并通过降低低级技术和生物噪声的来源来降低检测极限（LOD）。在这篇综述中，我们重点介绍了一系列用于CTDNA分析的现代测定，包括提高信噪比的进步。我们进一步强调了检测到超稀有肿瘤相关的变体的挑战，这将提高治疗后MRD检测的敏感性，并打开个性化辅助治疗决策的新领域。
使用机器学习对DNA进行分类
DNA测序技术已大大提高，导致基因组数据的扩散。下一代测序方法能够廉价，快速地产生读取，从而产生大量数据集，例如人类基因组和其他生物的基因组[1]。测序中的这种爆炸既创造了分析和解释基因组数据的机遇和挑战。一个重要的计算任务是识别和分类DNA序列中编码的各种功能元素，例如基因，调节区域和重复。由于DNA序列包含不可感知的人类的复杂模式，因此机器学习技术为以自动化方式解密这些序列的途径有希望的途径。机器学习涉及算法，这些算法可以从数据中学习以做出预测或决策，而无需明确编程任务[2]。在监督的机器学习中，对模型进行了标记的示例培训，学习从输入到输出标签进行映射。然后，训练有素的模型可以应用于新的未标记数据。机器学习在计算机视觉，语音识别和自然语言处理等领域已变得无处不在。随着生物学中的大数据的兴起，机器学习在生物信息学和计算生物学中的应用也增加了[3]。机器学习技术已成功用于多种基因组序列分析任务，包括基因预测，调节区域鉴定和表观基因组建模。
杂交杨组织培养中芽器官发生过程中等位基因特异性DNA甲基化和基因表达
植物组织再生对于遗传转化和基因组编辑技术至关重要。在再生过程中，表观遗传修饰的变化伴随着细胞命运的转变。然而，两种单倍型中的等位基因特异性 DNA 甲基化如何影响再生过程中的转录动力学仍不清楚。在这里，我们应用跨物种杂交杨（Populus alba × P. glutumoosa cv. 84 K）作为一个系统，在等位基因水平上表征从头芽器官发生过程中的 DNA 甲基化景观。直接和间接芽器官发生均显示全基因组 DNA 甲基化的降低。在基因水平上，与表达基因相比，未表达基因的甲基化程度较高。在 DNA 甲基化水平与基因表达之间表现出显著相关性的基因中，75% 的基因的表达模式与 CG 环境中的 DNA 甲基化呈负相关，而 CHH 环境中的相关性模式则相反。等位基因偏向的DNA甲基化在芽器官发生过程中是一致的，等位基因特异性甲基化区域偏移的概率不到千分之一。等位基因特异性表达分析表明，在再生过程中只有1909个基因表现出相位依赖性的等位基因偏向表达，其中启动子区域转录因子结合位点差异较大的等位基因对表现出较大的等位基因表达差异。我们的研究结果表明，在芽器官发生过程中，两个亚基因组中的转录调控相对独立，这是由顺式作用基因组和表观基因组变异所致。
表观遗传特征显著影响植物中 CRISPR–Cas9 的功效
CRISPR–Cas9 介导的基因组编辑已广泛应用于真核系统的基础和应用生物学研究。虽然许多研究认为 CRISPR 靶位的 DNA 序列是 CRISPR 诱变效率和突变谱的主要决定因素，但越来越多的证据揭示了染色质环境的重要作用。尽管如此，大多数先前的研究都受到缺乏足够的表观遗传资源和/或仅在短时间窗口内暂时表达 CRISPR–Cas9 的限制。在本研究中，我们利用拟南芥 (Arabidopsis thaliana) 中丰富的高分辨率表观基因组资源，使用稳定的转基因植物来解决染色质特征对 CRISPR–Cas9 诱变的影响。我们的结果表明，DNA 甲基化和染色质特征可能导致诱变效率发生高达 250 倍的显著变化。低诱变效率主要与抑制性异染色质特征有关。这种抑制效应似乎在细胞分裂过程中持续存在，但可以通过大幅减少 CRISPR 靶位的 DNA 甲基化来缓解。此外，特定的染色质特征（例如 H3K4me1、H3.3 和 H3.1）似乎与非同源末端连接修复途径介导的 CRISPR-Cas9 突变谱的显著变化有关。我们的研究结果提供了强有力的证据，表明特定的染色质特征可能对 CRISPR-Cas9 诱变效率和 DNA 双链断裂修复结果产生重大而持久的影响。
预测基于 CRISPR-Cas9 的表观基因组编辑的效果
摘要表观遗传调控协调哺乳动物转录，但它们之间的功能联系仍然难以捉摸。为了解决这个问题，我们使用来自 13 种 ENCODE 细胞类型的表观基因组和转录组数据来训练机器学习模型，以预测组蛋白翻译后修饰 (PTM) 的基因表达，对于大多数细胞类型，实现了 ∼0.70 −0.79 的转录组范围相关性。我们的模型重现了组蛋白 PTM 和表达模式之间的已知关联，包括预测转录起始位点 (TSS) 附近的组蛋白亚基 H3 赖氨酸残基 27 (H3K27ac) 的乙酰化会显著提高表达水平。为了通过实验验证这一预测，并研究 H3K27ac 的天然沉积与人工沉积对表达的影响，我们将合成的 dCas9-p300 组蛋白乙酰转移酶系统应用于 HEK293T 细胞系中的 8 个基因和 K562 细胞系中的 5 个基因。此外，为了便于建立模型，我们执行 MNase-seq 来绘制 HEK293T 中全基因组核小体占有水平。我们观察到，我们的模型在准确排序基因对 dCas9-p300 系统的相对倍数变化方面表现良好；然而，与根据其天然表观遗传特征预测跨细胞类型的表达相比，它们对单个基因内倍数变化进行排序的能力明显减弱。我们的研究结果强调，我们需要更全面的基因组规模表观基因组编辑数据集，更好地理解表观基因组编辑工具所做的实际修改，以及改进因果模型，以便更好地从内源性细胞测量转移到扰动实验。这些改进将共同促进理解和可预测地控制动态人类表观基因组的能力，以及对人类健康的影响。
前言
寻求个性化的治疗计划和定制的医学研究和发现已成为始终不断变化的医疗保健领域的希望，从而提供更好的患者结果，并提高了福祉。从根本上讲，这种变革性的方法承认，一个人对治疗的反应在很大程度上受其遗传组成，生活方式和环境结合的影响。个性化的医疗保健表明，与常规大小合适的所有方法都有实质性的转变。通过对每个人的独特遗传和分子概况定制干预措施和疗法，超越了标准实践。该策略基于识别遗传，表观基因组和临床数据，这是理解个人独特的基因组构成如何影响其对各种疾病的脆弱性的基石。了解，每个患者都是独特的，具有独特的遗传学，生活方式的决策和环境影响，从而显着影响其健康和对医疗治疗的反应，这是这一革命性思想的核心。从根本上讲，个性化的护理旨在通过鼓励积极主动的患者参与，提供准确和量身定制的干预措施，并使人们能够掌控自己的健康，从而最大程度地提高健康状况。该策略的三个主要支柱是数据驱动的见解，基因概况和广告技术。使用这些工具，医疗保健专业人员创建了个性化的治疗计划，除了治疗症状外，还专注于治疗健康问题的根本原因。主要收益是：此外，重点现在还包括治疗外的预防努力，在医疗保健中的新时代迎来了个人的需求。个性化医学或PM是医疗保健中的革命性概念，有可能在提供许多优势的同时改变行业。
参考：MI/24/18职位：主要生物信息学家1。...
在38,000英镑至每年48,000英镑以内的起薪（取决于经验）工作参考：MI/24/18持续时间：固定期限至2027年3月31日关于角色：CRUK National Biomarker Center（NBC）具有液体标志物的国际液体标志物，旨在通过开发癌症和实施癌症癌症，该癌症的癌症是癌症，癌症癌症的癌症是癌症癌症，癌症的癌症是癌症的癌症，该癌症是癌症的癌症。预测，预测和监测患者对治疗的反应。我们的研究将临床，分子和计算科学整合到一个高度收敛的程序中，而先进的计算生物学在我们的生物标志物议程中起着至关重要的作用。现在，一个激动人心的机会为主要的生物信息学家提供了加入NBC内生物信息学和生物统计学（BBS）团队的机会。您将与一个由临床医生，生物学家，统计学家，生物信息学家和计算科学家组成的跨学科团队一起工作，分析由患者样本引起的基因组，表观基因组和转录组数据；包括无细胞的DNA和RNA（CFDNA，CFRNA），单细胞数据以及与癌症相关的细胞。主要重点是进一步开发已经建立的计算方法，用于检测和分析液体活检中的肿瘤信号。这将包括使用计算统计数据和机器学习/AI方法的一系列多素数据（DNA甲基化，RNA-SEQ，片段组学）的分析。这项工作将需要在涉及癌症早期检测，治疗反应，分子炭化肿瘤和检测治疗相关毒性的广泛研究中进行合作。关于你：这是一个独特的机会，可以在翻译和协作团队中工作，并为研究与诊所的相互作用开发数据分析。
5月20日，星期一
P1。 Bernadette Tiberi HDAC7对于造血干和祖细胞功能Thomas Jefferson University P2是必需的。 greta zara lps介导的严重炎症重定向骨髓造血干细胞循环和分化命运，通过在希望城市贝克曼研究所P3上重塑其染色质结构。 Brandon T. Tran的骨髓细胞和祖细胞的表观遗传分析鉴定了细胞类型和基因靶标在HSPC训练有素的免疫中至关重要。 贝勒医学院P4。 wantong li解码转录因子依赖性增强子基因调节网络定义造血生态位功能。 俄亥俄州立大学P5。 RNA甲基化景观的单细胞和高分辨率映射 lla甲基化景观的高分辨率图显示了不列颠哥伦比亚省P6的造血干/祖细胞标识大学的表转录特征。 Monica kasbekar正常和美质前的人类HSC表现出对IL-1β哥伦比亚干细胞启动P7的年龄依赖性反应。 Xuan Zhang人类造血祖细胞的多模式地图：对辛辛那提儿童医院医疗中心P8的健康，衰老和疾病的见解。 詹姆斯·斯旺（James Swann）缺乏TET2的造血干和祖细胞中的表观遗传扰动会导致紧急骨髓骨髓疾病哥伦比亚大学P9。 Tanner C. Martinez Cux1通过调节芝加哥大学医学综合癌症中心P10来控制HSC命运。 Mona Vogel葡萄糖保留通过补体成分C3的细胞内水平调节HSC功能。P1。Bernadette Tiberi HDAC7对于造血干和祖细胞功能Thomas Jefferson University P2是必需的。greta zara lps介导的严重炎症重定向骨髓造血干细胞循环和分化命运，通过在希望城市贝克曼研究所P3上重塑其染色质结构。Brandon T. Tran的骨髓细胞和祖细胞的表观遗传分析鉴定了细胞类型和基因靶标在HSPC训练有素的免疫中至关重要。贝勒医学院P4。wantong li解码转录因子依赖性增强子基因调节网络定义造血生态位功能。俄亥俄州立大学P5。RNA甲基化景观的单细胞和高分辨率映射 lla甲基化景观的高分辨率图显示了不列颠哥伦比亚省P6的造血干/祖细胞标识大学的表转录特征。 Monica kasbekar正常和美质前的人类HSC表现出对IL-1β哥伦比亚干细胞启动P7的年龄依赖性反应。 Xuan Zhang人类造血祖细胞的多模式地图：对辛辛那提儿童医院医疗中心P8的健康，衰老和疾病的见解。 詹姆斯·斯旺（James Swann）缺乏TET2的造血干和祖细胞中的表观遗传扰动会导致紧急骨髓骨髓疾病哥伦比亚大学P9。 Tanner C. Martinez Cux1通过调节芝加哥大学医学综合癌症中心P10来控制HSC命运。 Mona Vogel葡萄糖保留通过补体成分C3的细胞内水平调节HSC功能。lla甲基化景观的高分辨率图显示了不列颠哥伦比亚省P6的造血干/祖细胞标识大学的表转录特征。Monica kasbekar正常和美质前的人类HSC表现出对IL-1β哥伦比亚干细胞启动P7的年龄依赖性反应。Xuan Zhang人类造血祖细胞的多模式地图：对辛辛那提儿童医院医疗中心P8的健康，衰老和疾病的见解。詹姆斯·斯旺（James Swann）缺乏TET2的造血干和祖细胞中的表观遗传扰动会导致紧急骨髓骨髓疾病哥伦比亚大学P9。Tanner C. Martinez Cux1通过调节芝加哥大学医学综合癌症中心P10来控制HSC命运。Mona Vogel葡萄糖保留通过补体成分C3的细胞内水平调节HSC功能。shorichiro takeishi造血干细胞数不完全由利基可用性阿尔伯特·爱因斯坦医学院和露丝·L·露丝·戈特斯曼（Ruth L.）和大卫·戈特斯曼（David S.分子医学研究所ULM大学和辛辛那提儿童医学中心
基于PA-TN5插入模式的TIP-SEQ的峰值通话参数的合理设计提高了预测能力
基于PA-TN5插入模式的TIP-SEQ的峰值呼叫参数的合理设计可提高预测能力。Thomas Roberts（0009-0006-6244-8670），Hiranyamaya Dash（0009-0005-5514-505X），TeemuK.E.Rönkkö（0000-0003-4865-4815）我们每个人都应隶属于： - 伦敦帝国学院的脑科学系，迈克尔·乌伦·枢纽爵士，伦敦怀特城校园，W12 0BZ，英国 - 英国伦敦伦敦帝国学院，英国伦敦伦敦帝国学院，Teemu K.E.Rönkkö，伦敦帝国学院。 Ø，丹麦 *贡献同样抽象的表观基因组分析提供了对控制基因表达的调节机制的见解。在基本水平上，这些机制由结合DNA或修饰染色质的蛋白质确定。Chip-Seq和Cut＆Tag等技术在绘制此类蛋白质的结合位点遍布基因组。最近的进步导致了Tip-Seq的发展，Tip-Seq是一种高度敏感的方法，旨在增加每个样品的唯一读数数量。它的设计结果在新的库功能中，尚未通过比较分析探索。通过对生物信息学工具和参数的广泛评估，我们开发了一条分析管道，该管道非常适合TIP-SEQ数据，包括线性重复数据删除，阅读优先级和读取转换。在https://github.com/neurogenomics/peak_calling_tutorial.git上可以在GitHub上获得优化峰通话的教程。使用转录因子结合曲线（TFS），我们表明我们的优化管道大大降低了峰宽度至50％以下，更精确地将峰顶与已知基序保持一致。我们的方法论进步大大提高了TIP-SEQ数据质量，并且周到的分析参数的设计广泛适用于所有基于PA-TN5的分析测定法。
胃肠道肿瘤免疫中的表观遗传启动子改变
摘要 目的 癌症的表观基因组改变与免疫微环境相互作用，决定肿瘤的发展和治疗反应。我们旨在研究胃癌中表观遗传替代启动子使用对肿瘤免疫微环境的调节，并将我们的研究结果扩展到其他胃肠道肿瘤。设计 使用一种新颖的生物信息学算法 (proActiv) 量化替代启动子负荷 (APB)，以从短读 RNA 测序和分为 APB 高、APB int 和 APB 低的样本推断启动子活性。进行单细胞 RNA 测序以分析肿瘤内免疫微环境。人源化小鼠癌症体内模型用于探索肿瘤动力学、替代启动子使用和人体免疫系统之间的动态时间相互作用。评估了接受免疫疗法治疗的多组胃肠道肿瘤，以确定 APB 与治疗结果之间的相关性。结果 APB high 胃癌肿瘤表达的 T 细胞溶细胞活性水平降低，并表现出免疫耗竭的特征。单细胞 RNA 测序分析证实了 APB high 肿瘤中不同的免疫群体和较低的 T 细胞比例。使用具有活跃人类免疫系统的“人源化小鼠”进行的功能性体内研究揭示了 APB 与肿瘤生长之间的明显时间关系，其中 APB high 肿瘤几乎没有人类 T 细胞浸润。对接受免疫疗法治疗的胃肠道癌患者的分析证实了 APB high 肿瘤对免疫检查点抑制的耐药性。与 APB low 相比，APB high 胃癌的无进展生存期明显较差（中位数 55 天 vs 121 天，HR 0.40，95% CI 0.18 至 0.93，p=0.032）。结论这些发现表明替代启动子的使用与肿瘤微环境之间存在关联，从而导致免疫逃避和免疫疗法耐药性。