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通过对细胞学阴性脑脊液进行纳米孔测序快速诊断脑淋巴瘤
影响中枢神经系统的血液系统肿瘤，最突出的是侵袭性 B 细胞淋巴瘤，需要快速诊断（通常通过立体定向活检）以启动治疗，从而促使采用非侵入性方式 [6]。在具有挑战性的病例中，脑脊液 (CSF) 的 DNA 甲基化 (DNAmeth) 和拷贝数变异 (CNV) 分析可能满足这一需求。健康和肿瘤细胞，包括中枢神经系统淋巴瘤 [11]，可能会将 DNA 片段脱落到血液和脑脊液中作为无细胞 DNA (cfDNA)。此外，细胞碎片可以形成沉淀 DNA (seDNA)。在几例儿童高级别脑肿瘤中，CSF 含有足够量的肿瘤衍生 cfDNA (cf-tDNA)，可通过基于连接的纳米孔测序进行基于甲基化和 CNV 的肿瘤分类 [ 1 ]，并通过各种方法进行疾病监测 [ 15 ]。目前，这些方法需要费力的样品处理和昂贵的基础设施。在这里，我们已经将我们的快速无监督机器学习 (ML) 方法 [ 9 ] 改编为 CSF，用于对淋巴瘤和其他恶性脑肿瘤（包括转移瘤）进行鉴别诊断的病例。我们在两例 CNS 淋巴瘤病例中展示了它的临床应用。允许第二天将纳米孔测序衍生的甲基化模式与泛癌表观基因组和 CNV 数据进行比较
Goldengate®分析用于甲基化和Beadarraytm ...
DNA甲基化在发展和分化中的基因表达中起着至关重要的作用，以及多发性硬化症，糖尿病，精神分裂症，衰老和癌症等疾病。能够访问大量基因或整个基因组的表观遗传信息的能力，应极大地促进对细胞中基因调节的性质以及细胞与环境之间相互作用的表观依赖性机制的理解。这种能力对于人类表观遗传疾病和辅助繁殖的研究也应具有重要意义。基于微阵列的DNA甲基化分析技术已开发出来以实现这一目标。这些甲基化的OD可以分为三个主要类别的甲基化状态询问：（1）歧视甲基诱导的C至T过渡，（2）通过甲基化敏感限制酶裂解基因组DNA，以及（3）用甲基结合的蛋白质或抗甲基甲基甲基甲基化的甲基甲基甲基化的甲基甲基化蛋白质。这些方法中的每一种都有其自身的局限性。例如，甲基化敏感的限制酶不能询问每个CpG位点，而免疫原理方法无法以任何靶向序列以单碱基分辨率提供甲基化信息。对于基于亚硫酸盐的方法，挑战在于基因组DNA的亚硫酸盐转化后基因组复杂性的降低。特定于目标的探针选择和杂交特异性仍然是主要技术障碍。
多发性硬化症中的内源性逆转录病毒-Chieti
本观点文章提出了一种与人体内源性逆转录病毒激活相关的多发性硬化发病机理和进展的病理学模型。我们回顾了临床前，临床，流行病学和进化证据，表明遗传特征和环境因素的复杂，多层次相互作用如何导致多发性硬化症。我们建议内源性逆转录病毒反式激活是疾病发育中的关键节点。我们还讨论了多发性硬化症中抗逆转录病毒疗法合并的理由，作为一种疾病改良的治疗策略。最后，我们提出，内源性逆转录病毒激活触发的免疫致病过程可以扩展到衰老和与衰老相关的神经变性。在这方面，可以设想内源性逆转录病毒充当表观遗传噪声，有利于混乱的细胞亚群和加速系统特异性的“衰老”的增殖。由于炎症和衰老是同一枚硬币的两个方面（具有系统特异性自由度的外部刺激的塑性脱位），这两个条件可能是表观依赖氏症熵增加的表现分性。炎症会加速器官特异性衰老，破坏整个人体关键系统的沟通并产生症状。重叠的神经系统症状和综合征可能来自共享分子网络的活性，这些分子网络对内源性逆转录病毒的反应反应反应。
基于 dCas9 的模块化组合表观基因组编辑招募平台
摘要 基于 CRISPR-dCas9 的靶向表观基因组编辑工具可实现对各种基因组修饰的精确操作和功能研究。然而，这些工具通常表现出相当大的上下文依赖性，靶基因和细胞类型之间的功效差异很大，这可能是由于染色质修饰的潜在差异造成的。虽然同时招募多个不同的“效应子”染色质调节剂可以提高功效，但这些系统通常无法控制哪些效应子结合及其空间组织。为了克服这个问题，我们创建了一个新的模块化组合表观基因组编辑平台，称为 SSSavi。该系统充当与 dCas9 融合的可互换和可重新配置的对接平台，可同时招募多达四种不同的效应子，从而可以精确控制和重新配置效应子组成及其结合的空间顺序。我们展示了 SSSavi 系统的活性和特异性，并将其与现有的多效应子靶向系统进行比较，以确定其功效。此外，通过改变效应子募集的空间顺序，在多个靶基因和细胞系中，我们证明了效应子募集顺序对于有效转录调控的重要性。总之，该系统提供了探索效应子共同募集到特定位点的能力，从而可能增强对之前对靶向表观基因组编辑有抵抗力的染色质环境的操纵。
转移性结直肠癌的分子亚型和治疗管理的演变
摘要 ：结直肠癌 (CRC) 是一种异质性疾病，治疗难度较大，而多种分子变异的普遍存在使标准化疗和靶向药物产生耐药性，使得治疗更加复杂。已在表皮生长因子受体 (EGFR) 通路的多个层面上发现了耐药机制，包括 KRAS、NRAS 和 BRAF V600E 以及 HER2 和 MET 受体的突变。这些变异代表致癌驱动因素，可能通过克隆选择过程与其他原发性和获得性变异共存于同一肿瘤中。其他分子变异包括 DNA 损伤修复机制和罕见的激酶融合，可能为新的治疗策略提供理论依据。近年来，通过对表观基因组、转录组和微环境特征进行更复杂的研究，基因组分析得到了扩展。共识分子亚型 (CMS) 分类描述了四种具有不同生物学特征的 CRC 亚型，这些亚型在临床环境中具有预后和潜在预测价值。在这里，我们回顾了 CRC 中可操作目标的全景，以及最新分子测试的发展，例如液体活检分析，这些测试越来越多地为临床医生提供一种手段，确保根据转移性 CRC 患者不断变化的分子特征和治疗历史，为其提供最佳的定制治疗。
欢迎参加第五届英国 - 日本神经科学研讨会
恶性脑瘤胶质母细胞瘤多形（GBM）显示出重要水平的细胞塑性。经常假定肿瘤微环境（TME）是GBM细胞状态的，但我们对GBM Tumers的空间组织和TME衍生的信号驱动恶性细胞状态过渡的空间组织知之甚少。在这里，我将预先发送一种集成的单细胞和空间多摩管方法，以解决GBM的组织插曲。首先，我将提出Cell2Location，这是一种新的计算工具，可以在空间转录组数据中映射细粒细胞类型。第二，我将提出GBM-Space，这是一种新的协作努力，以使用多模式基因组学发现TME-GBM相互作用。使用联合单细胞转录组和表观基因组分析，我们定义了当前的恶性细胞态，并扩展了TME细胞的描述。使用覆盖空间RNA测序，我们介绍了不同的肿瘤部位，并观察到GBM微环境的显着区域 - 异质性。最后，我们使用Cell2Location整合了单细胞和空间转录组学，并发现恶性细胞态在GBM中逐渐分离并与不同的TME相关。我们的努力揭示了GBM肿瘤的新空间组织，并确定了调节恶性细胞状态的假定TME信号。
了解表观遗传修饰因子避免癌症治疗耐药性的机制
对抗癌疗法的耐药性发展仍然是阻碍癌症存活率提高的核心问题之一。治疗耐药性可能以多种方式出现，包括癌细胞中表观遗传变异的积累。通过在致癌过程中重塑 DNA 甲基化模式或修饰组蛋白，癌细胞会重新调整其表观基因组图谱，以积极抵抗抗癌疗法。为了对抗这些化学耐药性效应，人们使用了表观遗传修饰剂，例如 DNA 去甲基化剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、组蛋白去甲基化酶抑制剂等。虽然这些修饰剂单独使用或相互结合使用时取得了一定的成功，但最积极的结果是在与传统抗癌疗法结合使用时取得的。表观基因组修饰药物已通过多种机制成功地使癌细胞对抗癌疗法敏感：破坏促生存/抗凋亡信号、恢复细胞周期控制和阻止 DNA 损伤修复、抑制免疫系统逃避、调节改变的新陈代谢、解除促生存微环境相互作用以及增加靶向疗法的蛋白质表达。在这篇综述中，我们探讨了表观遗传修饰剂诱导抗癌疗法敏感性的不同机制，并鼓励进一步识别与敏感化有关的特定基因，以促进临床试验的发展。
通过远程相互作用的顺式
摘要解释非编码GWAS变体的功能意义仍然具有挑战性。虽然与细胞类型的特定顺式调节元件（CRE）共定位变体促进了我们的理解，但许多变体仍然无关。在这项研究中，我们提出了Gem-Finder（用于精细发现启动子链接变体的基因组元素映射），这是一个新型的分析框架，该框架整合了转录组，表观基因组（H3K27AC CHIP-SEQ）和染色质相互作用数据。Gem-Finder利用远程染色质相互作用来识别连接特定细胞类型的差异表达基因的CR。当我们将宝石 - 芬德用于内皮分化时，与主要针对细胞类型特异性CRE的常规方法不同，Gem-Finder识别出7.6倍的疾病/性状关联。具体而言，通过整合转录组，表观基因组（尤其是H3K27AC CHIP-SEQ）和内皮分化过程中的远程染色质相互作用，我们确定了与分化特异性基因相关的CRE。我们的丰富分析揭示了53种人类疾病/特征的共同和独特的关联。值得注意的是，其中大多数（68％）以特定于分化的方式表现出独特的关联。血液学特征和神经精神疾病主要与内皮分化的最后阶段有关，而几种复杂的疾病（例如结直肠癌（CRC））与后期意外相关。我们的发现强调了利用远程染色质相互作用以准确识别与疾病相关的CRE在非编码GWAS变体的功能表征中的重要性。
在乳腺腔腔上皮细胞中具有致癌潜力表观遗传抑制的表观遗传抑制
哺乳动物基因组中DNA甲基化的主要功能是抑制转座元素（TES）。在癌细胞中通常观察到的广泛的甲基化损失导致TE的表观遗传抑制丧失。衰老过程的特征是甲基甲基的变化。然而，这些表观基因组改变对沉默的影响及其功能后果尚不清楚。为了评估衰老中TES的表观遗传调节，我们在人类乳腺腔上皮细胞（LEPS）中介绍了DNA甲基化（LEPS），这是一种与年龄较大的乳腺癌有关的关键细胞谱系 - 来自年龄较大的乳腺癌。我们在这里报告说，几个TE亚家族在正常LEP中充当调节元素，并且这些子集的一部分显示出随着年龄的增长而显示一致的甲基化变化。在这些TES处的甲基化变化发生在谱系特异性转录因子结合位点，与谱系特异性的丧失一致。主要显示甲基化损失，而CpG岛（CGI）是Polycomb抑制性复合物2（PRC2）的靶标，显示衰老细胞中甲基化的增加。在衰老的LEP中，许多具有甲基化损失的TE都有乳腺癌样品中调节活性的证据。我们还表明，TES的甲基化变化会影响与腔乳腺癌相关的基因的调节。这些结果表明，衰老会导致TES的DNA甲基化变化，从而弥补了维持谱系特异性，并可能增加对乳腺癌的敏感性。
基因治疗：最新进展与挑战
背景：基因治疗涉及将治疗基因组材料递送至靶组织以改变蛋白质的表达或诱导其他特征性变化。该领域的最新进展，包括 FDA 批准的多种基因疗法，为未来的技术进步铺平了道路。虽然基因治疗可以是体细胞或生殖细胞，但大多数研究和药物开发都集中在体细胞上。在本文中，我们讨论了与基因治疗相关的最新进展和挑战。正文：基因疗法有多种类型，包括造血干细胞疗法、CAR-T 细胞疗法和 Crispr/Cas9 基因疗法。正在研究罕见疾病和癌症以确定使用基因疗法的治疗方法，并且在过去十年中已经进行了多项临床试验以测试新治疗药物的疗效，其中许多至少取得了一定成功。然而，基因治疗确实带来了一些挑战，包括载体的大规模制造、基因向靶组织的精确递送，以及最重要的是患者的免疫反应。结论：不久的将来是新基因治疗技术和策略令人兴奋的时代。研究人员和患者可以期待碱基编辑、主要编辑和 RNA 靶向编辑技术的新进展。此外，未来的研究可以集中于新的遗传靶点，例如功能可能仍未知的基因和表观基因组元素。