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用于人类基因中 CRISPRa sgRNA 设计的网络工具的计算机性能分析
血管生成基因过表达已成为众多血管再生基因治疗项目的主要策略。然而，大多数项目在临床试验中都失败了。CRISPRa 技术以最高的效率和安全性在 sgRNA 的识别基础上提高基因过表达水平。CRISPick 和 CHOP CHOP 是用于预测 sgRNA 的最广泛使用的 Web 工具。我们的研究目的是分析这两个平台对于涉及不同人类参考基因组（GRCH 37 和 GRCH 38）的血管生成基因（VEGFA、KDR、EPO、HIF-1A、HGF、FGF、PGF、FGF1）的 sgRNA 设计的性能。从不同方面分析了这两个工具提出的排名前 20 的 sgRNA。与 sgRNA 结合位点相关的 DNA 曲率没有发现显著差异，但使用 CRISPick 时，sgRNA 预测的靶向效率显著更高。此外，同一平台在 EPO、EGF、HIF-1A、PGF 和 HGF 中的平均排名变化较大，而在 KDR、FGF-1 和 VEGFA 中未达到统计显著性。不同平台之间排名位置的重排分析也不同。CRISPick 被证明在与更完整的基因组相关的最佳 sgRNA 建立方面更准确，而 CHOP CHOP 显示出更窄的分类重排。2022 由 Elsevier BV 代表计算和结构生物技术研究网络出版。这是一篇根据 CC BY-NC-ND 许可协议 ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ) 开放获取的文章。
在分子水平上靶向治疗侵袭性垂体腺瘤——综述
摘要：垂体腺瘤（PA）多为良性内分泌肿瘤，可通过手术切除或药物治疗。然而，高达10%的PA表现出侵袭性行为，包括侵袭邻近组织、快速增殖或复发。本文，我们概述了侵袭性PA中的靶点结构，并总结了当前的临床试验，包括但不限于PA。PA中的药物靶点主要基于肿瘤细胞的一般特征，例如免疫检查点，因此程序性细胞死亡1（配体1）（PD-1 / PD-L1）靶向治疗可能具有治愈侵袭性PA的潜力。此外，表皮生长因子受体（EGFR）、哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）、血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）及其下游通路在PA中被触发，从而调节肿瘤细胞增殖、迁移和/或肿瘤血管生成。替莫唑胺（TMZ）可有效治疗侵袭性PA。与单独使用 TMZ 相比，TMZ 与 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 或放射疗法联合使用可以增强治疗效果。多巴胺激动剂 (DA) 是治疗催乳素瘤的一线药物。多巴胺受体也表达于其他亚型的 PA 中，这使得 Das 可能适合治疗其他亚型的 PA。此外，针对 PA 的侵袭性行为可以改善治疗。在这方面，人类基质金属蛋白酶 (MMP) 家族成员和雌激素受体 (ER) 在侵袭性 PA 中高度表达，许多研究表明这些蛋白质在调节 PA 侵袭性方面发挥着作用。这为侵袭性 PA 留下了许多治疗选择，如下所述。
研究文章以室内特异性方式的心脏肥大和失败的转录动力学
压力超负荷引起的病理心脏肥大（CH）是心脏的复杂且自适应的重塑，主要涉及心肌大小的增加和心室壁增厚。随着时间的流逝，这些变化会导致心力衰竭（HF）。然而，这两个过程的个体和公共生物学机制仍然鲜为人知。这项研究旨在在四个星期和六个星期的横向主动脉收缩（TAC）分别鉴定与CH和HF相关的关键基因和信号传导途径，并在整个心脏转录组水平上从CH到HF的动态过渡中研究潜在的潜在分子机制。最初，在左心房（LA），左心室（LV）和右心室（RV）中鉴定了CH的总共363、482和264个差异表达的基因（DEG），以及HF的317、305和416摄氏度。这些确定的DEG可以用作不同心脏腔室的两个条件的生物标志物。此外，在所有腔室中都发现了两个公共DEG，弹性蛋白（ELN）和血红蛋白β链链链-Beta链变体（HBB -BS），在LA和LV中，LA和LV中有35个公共DEG，CH和HF中的LV和RV中有15个公共DEG。这些基因的功能富集分析强调了细胞外基质和肌膜在CH和HF中的关键作用。最后，确定了三组轮毂基因，包括赖氨酸氧化酶（LOX）家族，成纤维细胞生长因子（FGF）家族和NADH-偶像性氧化还原酶（NDUF）家族，是从CH到HF的动态变化的必不可少的基因。
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综述 从肿瘤到骨：生长因子受体是癌症转移的关键因素
本综述文章探讨了生长因子与骨转移之间的复杂关联，生长因子在几种恶性肿瘤（即乳腺癌、前列腺癌、肺癌和肾癌）的发展中起着至关重要的作用。我们讨论的重点是生长因子的关键受体，包括表皮生长因子受体 (EGFR)、转化生长因子-β (TGF β )、血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 和成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)。这些受体对于细胞活动（包括生长、分化和存活）至关重要，在癌症扩散以及肿瘤与骨环境之间的相互作用中起着重要作用。我们讨论了骨转移的潜在机制，特别强调了生长因子受体与骨微环境之间的相互作用。EGFR信号传导特别增强了破骨细胞的发展过程和溶骨性病变的形成，尤其是在乳腺癌和肺癌中。TGF β受体通过释放TGF β在溶骨性和成骨性转移中发挥作用，TGF β吸引癌细胞并促进骨重塑。这是前列腺癌扩散到骨骼的关键因素。FGFR和VEGFR分别在骨形成和肿瘤血管生成过程中的功能突出了这些相互作用的复杂性和多样性。该综述强调了针对这些受体的靶向治疗可以中断肿瘤发展和骨退化周期。治疗方法包括关注 VEGF/VEGFR、EGF/EGFR、FGF/FGFR 和 TGF β /TGF β R 通路。这些包括各种化合物，例如小分子抑制剂和单克隆抗体，它们已显示出干扰肿瘤诱导的骨骼改变的潜力。本文讨论了临床试验和临床前模型，深入了解了各种治疗方法的有效性和局限性。最后，本研究简明而全面地总结了目前关于骨转移生长因子受体的知识和治疗策略。这突出了理解肿瘤扩散到骨骼的微环境中生长因子受体信号传导的重要性，以及使用靶向疗法来增强骨转移癌症患者治疗效果的可能性。骨转移治疗的进步取决于专门针对恶性肿瘤和骨骼之间复杂关系的治疗方法的开发。
Gcm/Glide 级联的进化保护
在脊椎动物的中枢神经系统 (CNS) 中，神经胶质细胞源自神经干细胞（也称为放射状神经胶质细胞），其在早期胚胎阶段从神经上皮分化而来 [4]。放射状神经胶质细胞首先产生神经元，然后转换到胶质生成阶段，产生少突胶质细胞和星形胶质细胞 [4]。细胞命运决定由几种分泌信号（例如，音猬因子 (Shh)、成纤维细胞生长因子 (FGF)、Wnt、Notch/Delta、骨形态发生蛋白 (BMP) 和细胞因子）精细调控。关键转录因子，包括 Sox9、核因子 I、血清反应因子和 Olig1/Olig2 共同作用以促进神经胶质细胞分化 [5],[6],[7],[8],[9],[4]。几种神经元发育途径在进化上是保守的 [10],[11]。相反，神经胶质细胞的发育在整个进化过程中表现出显著差异。例如，在无脊椎动物模型果蝇中，神经胶质细胞的产生与神经元的产生同时发生，这两种神经类型同时由称为神经母细胞的神经干细胞产生，而在高等生物中，神经胶质细胞的产生晚于神经元的产生 [12],[4]。此外，一种名为 Glial Cell Missing/GLIal Cell DEficient（全文为 Gcm/Glide 或 Gcm）的转录因子是神经胶质细胞特化的必要和充分条件 [13],[14],[15],[16]。Gcm 直系同源物已在原口动物和后口动物中被鉴定 [17]，但它们在脊椎动物神经胶质细胞的分化中既不表达也不需要，因此在进化过程中 Gcm 级联的功能保守性方面产生了一个长期存在的难题。除淡水龙虾 [18] 外，Gcm 靶基因 Repo（反向极性）在苍蝇以外的动物中没有神经胶质生成作用，repo 基因甚至不存在于脊椎动物基因组中。总之，这些发现表明神经胶质发育程序在进化过程中多次出现。
引用本文：Aimar G, Paratore C, Zichi C, Marino D, Sperti E, Caglio A, et al. 胆道癌分子靶向治疗综述
无法切除的胆道癌 (BTC) 患者预后不良，全身化疗后中位总生存期不到 12 个月。近年来，发现不同的分子改变和相应的靶向疗法正在改变这种治疗算法。本综述旨在概述 BTC 的靶向治疗，描述已发布的可用数据和正在进行的试验中潜在的未来挑战。从 clinicaltrials.gov 在线数据库中，我们于 2021 年 7 月审查了所有正在进行的 BTC（任何阶段）试验，并注册了有关研究设计、疾病特征和治疗类型的数据。67 项试验研究了致癌驱动疗法（靶向疗法）。根据研究，15 项正在进行的试验（22.4%）正在研究 BTC 中的成纤维细胞生长因子 (FGF) 受体 (FGFR) 抑制剂。 3 项（18.7%）为开放标签随机多中心 3 期试验，8 项（50%）为单组 2 期试验，4 项（25%）为 1 期研究。12 项（17.9%）临床试验涉及异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 1/2 靶向治疗，联合顺铂 (Cis) 和吉西他滨 (Gem) 作为 BTC 的一线治疗或作为 IDH1 突变晚期恶性肿瘤（包括胆管癌 (CCA)）患者的单一疗法。9 项（13.4%）临床试验测试了人表皮生长因子受体 (HER) 2 靶向治疗。4 项（44.4%）研究为 I 期试验，2 项（22.2%）为 I/II 期试验，3 项（33.3%）为 II 期试验。一些试验还在研究 BTC 中的罕见分子变异，例如间变性淋巴瘤激酶 (ALK)、c-ros 致癌基因 1 受体酪氨酸激酶 (ROS1) 和 v-RAF 鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 B1 (BRAF)。44 项临床试验 (17.2%) 正在研究非致癌驱动的多靶点疗法，如多受体酪氨酸激酶抑制剂和抗血管生成药物。总之，本综述表明 BTC 管理正在经历重大创新，尤其是在基于生物标志物的患者选择和新兴治疗方法方面。许多正在进行的试验可以回答有关分子抑制剂作用的问题，从而为 BTC 的分子亚类开辟新的治疗前沿。
劳拉·德·罗莎 - 摩德纳
在她的职业生涯中，她负责 Holostem Advanced Therapies 的基因治疗研究和开发部门。他协调了细胞和基因治疗领域的各种转化研究项目，用于治疗某些形式的罕见遗传性皮肤病，如大疱性表皮松解症、板层状鱼鳞病和 EEC 综合征。他的科学生涯始于那不勒斯费德里科二世大学，为在 p63 KO 小鼠模型中确定转录因子 p63 与 BMP 信号在控制胚胎发育过程中表皮组织特征方面的功能相关性做出了贡献 (JBC, 2009)。在此之后，他合作描述了第一个 AEC 综合征小鼠模型，AEC 综合征是一种由 TP63 基因突变引起的罕见遗传病（EMBO MM. 2012）。这些研究发现了 p63 下游的 FGF 信号在控制表皮干细胞命运方面的新作用，并生成了动物模型，以研究和确定这种毁灭性遗传疾病的可能治疗方法（EMBO MM. 2012，Hum Mol Genet. 2013）。自 2006 年以来，他在 Michele De Luca 教授的研究实验室致力于研究复层上皮干细胞的生物学及其在再生医学中的应用。 2009年，他为确认转录因子YAP在细胞粘附过程下游上皮干细胞维持中的关键作用做出了贡献。这项工作强调了对交界性大疱性表皮松解症 (JEB) 的体外基因治疗的重要临床意义 (Cell Report. 2019)。在学习期间，他为2017年在《自然》杂志上发表的研究做出了根本性贡献，该研究利用转基因自体表皮移植，使一名患有严重JEB的7岁男孩实现了挽救生命的再生（《自然》，2017年）。 2021年，她撰写了一篇在《新英格兰医学杂志》上发表的论文，旨在验证转基因皮肤移植5年后的皮肤再生（NEGM 2021）。自 2015 年以来，她直接参与了多项临床试验：I/II 期临床研究和关键的 II/III 期临床研究。他曾加入跨职能团队（学术界和工业界之间），通过直接参与与国家和国际监管机构的讨论来识别和开发转化研究项目并支持先进治疗产品的开发。工作经历和职责
SGLT2抑制剂的心脏保护和抗癌作用
Akt¼蛋白激酶B; ALP¼碱性磷酸酶； a-sma¼a -smooth肌肉肌动蛋白； AMPK¼腺苷单磷酸 - 活化的蛋白激酶； ANP¼14钠肽； Arn¼血管紧张素受体Neprilysin抑制剂； AST¼天冬氨酸氨基转移酶； ATF-4¼激活转录因子4； BAX¼Bcl-2相关X蛋白； B-MHC¼B-肌球蛋白重链； bohb¼b-羟基丁酸酯； BNP¼B型纳特里尿肽； CAT¼过氧化氢酶； CFR¼冠状动脉储备； CK-MB¼肌酸激酶MB; CRS¼心脏综合征； CTNT¼心脏肌钙蛋白T;潮湿¼损伤相关的分子模式； dox¼阿霉素; ECG¼心电图； ef¼射血分数； EIF-2a¼真核生物起始因子2 a; Er¼内质网; ERK¼1.1.1/1/14; FGF¼FIMBLAST生长因子； FS¼部分缩短； g-csf¼1/1/14 GM-CSF¼1/1/1/14 GRP78¼葡萄糖调节的蛋白78; HTN¼高血压； I.P.¼腹膜内； IL¼白痴； IL¼白痴； IL¼白痴； iNOS¼诱导一氧化氮合酶； LDH¼14乳酸脱氢酶； LV¼左心室； lvedd¼左心室末端直径； lvesd¼左心室末端音直径； LVIDD¼左心内直径在末端末端；末端收缩处的LVIDS¼左心内直径； MDA¼MALONDIALLEDEDEDE; MMP¼基质金属肽酶； MPO¼髓过氧化物酶；雷帕霉素的mtor¼哺乳动物靶标； mybpc3¼结合蛋白C3; MyD88¼髓样差异反应88; NCD¼正常食物饮食； NF-kb¼核因子kappa-b; NLRP3¼NOD样受体蛋白3;无¼一氧化氮； NOX-1¼NADPH氧化酶1; NOX-2¼NADPH氧化酶2; NRF2¼核因子红细胞2 - 相关因子2； NT-Proanp¼n末端Pro - 心房纳地肽； NT-PROBNP¼N末端Pro - B型纳地尿肽； p38¼p38有丝分裂原激活的蛋白激酶； PARP¼聚（二磷酸腺苷 - 核糖）聚合酶； PERK¼蛋白激酶R样性内质网激酶； PGC¼过氧化物酶体增殖物 - 激活的受体共激活剂； PI3K¼磷酸肌醇3-激酶； PPAR¼过氧化物酶体增殖物 - 活化受体； QTC¼校正的QT; SIRT1¼SIRTUIN1; Sirt3¼Sirtuin3; Smad3¼母亲反对脱皮的同源物3； SOD¼超氧化物歧化酶； TGF¼转化生长因子； TLR9¼Toll样受体9; TNF¼肿瘤坏死因子； XO¼黄嘌呤氧化酶；其他缩写如表1所示。