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脑内纤毛 GPCR 定位的生理条件依赖性变化
摘要 初级纤毛是细胞附属物，对多种类型的信号传导至关重要。它们存在于大多数细胞类型中，包括整个中枢神经系统的细胞。纤毛优先定位某些 G 蛋白偶联受体 (GPCR)，并且对于介导这些受体的信号传导至关重要。这些神经元 GPCR 中有几种已被公认在摄食行为和能量稳态中发挥作用。细胞和模型系统，如秀丽隐杆线虫和衣藻，已将动态 GPCR 纤毛定位以及纤毛长度和形状变化都与信号传导的关键有关。目前尚不清楚哺乳动物纤毛 GPCR 在体内是否使用类似的机制，以及这些过程可能在什么条件下发生。在这里，我们评估了两种神经元纤毛 GPCR，黑色素浓缩激素受体 1 (MCHR1) 和神经肽 Y 受体 2 (NPY2R)，作为小鼠脑中的哺乳动物模型纤毛受体。我们检验了以下假设：在与这些 GPCR 功能相关的生理条件下，纤毛会发生动态定位。这两种受体都与摄食行为有关，而 MCHR1 还与睡眠和奖励有关。纤毛的分析采用计算机辅助方法，可实现无偏和高通量分析。我们测量了纤毛频率、长度和受体占有率。我们观察到，在不同条件下，对于一种受体而不是另一种受体，以及在特定大脑区域，纤毛长度、受体占有率和纤毛频率会发生变化。这些数据表明，GPCR 的动态纤毛定位取决于单个受体的特性以及它们表达的细胞。更好地了解纤毛 GPCR 的亚细胞定位动态可以揭示调节摄食等行为的未知分子机制。
GPCR A 家族药物的物理化学优化
1. 引言 GPCR（G 蛋白偶联受体）是最大的一类细胞外信号蛋白，可对由神经递质、离子、气味和其他刺激物组成的多种化学物质作出反应 [1]。大多数医学治疗靶点属于五大蛋白质家族之一，即 G 蛋白偶联受体 (GPCR)、离子通道、激酶、核激素受体和蛋白酶 [2]。G 蛋白偶联受体 (GPCR) 对各种生物功能至关重要，包括视觉、嗅觉和衰老。它们与各种人类病理生理状况（糖尿病、肥胖症、阿尔茨海默病和一些中枢神经系统疾病）有关，并且是治疗药物最重要的靶点之一 [2]。如图 1 所示，GPCR 主要根据其结构组成和相似性分为不同的家族 [3]。GPCR A 类（视紫红质样）仍然是其中最大的群体之一。事实上，GPCRs A 类靶向几乎占所有处方药的三分之一，因为它们中的大多数具有共同的激活机制 [4]。一种非常流行的寻找目标和线索的方法，其中有结构信息可用，称为基于片段的药物发现 (FBDD)，用于筛选药物片段[5]。许多物理化学参数，如分子量、水溶性、可旋转键数和亲脂性值
使用大脑结构性神经影像措施预测临床高风险
Chakit Arora，1 Marin Matic，1 Luisa Bisceglia，1 Pierluigi di Chiarum，2 Natalia de Oliveira Rosa，1 Francesco Carli，1 Lauren Clubb，1 Lorenzo Amir Nemati Fard，1 Giorgos Kargas，1 Giargas，1 Giande R.Dia luia R.Dia luia R.Dia。 Licata, 5 Guanming Wu, 6 Gioacchino Natoli, 2 J. Silvio Gutkind, 3, * and Francesco Raimondi 1,1,7, * 1 Laboratory of BIOLOGY BIOLOGY@SNS, SHRTHERSIAL SCHOOL, Piazza dei Cavalieri 7, 56126 PISA, Italy 2 Department of Experimental Oncology, IEO, European Institute of Oncology IRCCS, Milan,意大利3加州大学圣地亚哥分校的药理学和摩尔癌中心，加利福尼亚州拉霍亚，加利福尼亚州92093，使用4比桑大学医院 - 大学，通过罗马，67，56126 PISA，PISA，意大利PISA，意大利PISA 5俄勒冈州健康与科学大学的流行病学，俄勒冈州波特兰，使用7铅联系 *corpsponcence：sgutkind@health.ucsd.edu（J.S.G.），francesco.raimondi@sns.it（f.r。） https://doi.org/10.1016/j.xgen.2024.100557https://doi.org/10.1016/j.xgen.2024.100557
研究GPCR结构生物学的博士后研究员
资格我们正在寻找对信号传导，结构生物学或药理学感兴趣的候选人。申请人必须在相关研究领域拥有博士学位，例如医学/生物学/化学/药理学或相关领域（例如结构生物学，生物化学或生物物理学）。成功的候选者应在细胞培养（最好是真核细胞），信号传导，相互作用研究以及蛋白质纯化方面具有丰富的经验。将重点放在候选人对学科领域的职位和兴趣以及其长期研究目标的个人适合上。这项工作涉及与其他研究人员的密切合作，因此需要灵活性和愿意出于数据收集目的而旅行。英语的出色沟通技巧（口语和书面）是该职位的先决条件。How to apply Please send you application to linda.johansson.4@gu.se • Cover letter giving a description of previous research experience and a motivation to why you are applying for this position • CV and publication list • Copies of relevant degree certificate(s) • Names and contact information of at least two reference persons For further information about the project and position, please contact linda.johansson.4@gu.se
Latrophilin-1粘附GPCR纳米簇在抑制突触中的重要作用
Latrophilin -1（LPHN1，aka Cirl1和Cl1; Gene符号ADGRL1）是一种粘附GPCR，已与兴奋性突触传播有关，作为α-洛洛内罗毒素的候选受体。在这里，我们分析了包含细胞外MYC表位标签的LPHN1的条件敲门/敲除小鼠。在所有实验中都使用了两个性别的小鼠。出乎意料的是，我们发现LPHN1局部在培养的神经元中，这些神经元与兴奋性和抑制突触中存在的突触纳米簇。在培养的神经元中LPHN1的条件缺失未能引起兴奋性突触中可检测到的障碍，但在抑制突触数量和突触传播的降低中，这对于接近神经元躯体的突触最为明显。没有观察到轴突或树突状产生或分支的变化。我们的数据表明，LPHN1是兴奋性和抑制突触中存在的少数突触后粘附分子之一，并且LPHN1本身对于兴奋性突触传播并不是必需的，但对于某些抑制性突触连接来说是必需的。
cAMP 的高通量 FRET 检测助力 GPCR 激动剂药物研发
Zerohedge。（h+p://www.zerohedge.com/news/global-‐diabetes-‐tsunami-‐and-‐why-‐america-‐actually-‐has-‐it-‐good（2015 年 1 月 7 日访问）。
癌症的GPCR信号轴的景观
在文献中始终记录在有或没有记录糖尿病病史和不良后果的患者中住院高血糖之间的关联。1,2胰岛素是在住院环境中血糖管理的首选治疗，因为它没有绝对的禁忌症，它提供了快速而强大的葡萄糖降低，并且可以响应血糖趋势以及影响血糖控制的变化变量而被滴定。3此外，连续静脉注射（IV）胰岛素输注是胰岛素递送的首选途径，对于与其短期寿命相关的重症患者以及快速滴定和实现血糖控制的能力。3针对重症护理以外的患者（例如，在进行性护理单位（PCU），围手术期）中存在静脉胰岛素的其他提示
gpr125（adgra3）是一种可启动的粘附GPCR，它以DLG1运输到基底外侧膜，并调节上皮层状极性
G蛋白 - 偶联受体（GPCR）的粘附家族由N末端较大的细胞外区域定义，该区域包含各种与粘附相关的结构域和高度保守的GPCR-Autoprototepotepotepotepotion-apoprotey-oprotote-oprotote-oprotote-oprotote-oprote-oprote-oprote-oprote-oprote-oprote-oprote-opersy-to诱导（增益）结构域，后者是位于典型的七跨透明型跨型跨型跨型跨型跨型跨型区域的后者。这些受体被广泛表达，并参与了各种功能，包括发育，血管生成，突触形成和肿瘤发生。gpr125（ADGRA3）是孤儿粘附GPCR，已显示可调节胃部胃肠杆中的平面细胞极性，但其生化特性和在哺乳动物细胞中的作用仍然很少仍然未知。在这里，我们表明，当在犬肾上皮MDCK细胞和人类胚胎肾Hek293细胞中表达时，人类GPR125可能会经历顺式蛋白质解。在受体生物合成的早期阶段，裂解似乎发生在增益域内的非典型GPCR蛋白水解位点。产品，即，N-ter-minal和c末端片段似乎在自蛋白解析后保持相关，如其他粘附GPCR所观察到的。此外，在极化MDCK细胞中，GPR125专门募集到质膜的基底外侧结构域。募集可能需要C末端PDZ障碍 - GPR125的结合基序及其与细胞蛋白DLG1的相互作用。敲低的GPR125以及DLG1的敲低导致在MDCK细胞的Matrigel 3D培养物中形成具有多个Lu-ens的异常囊肿。与多弹性表型一致，在GPR125 -KO MDCK细胞中，有丝分裂的纺锤体在囊肿发生过程中不正确。因此，基底外侧蛋白GPR125是一种可自启动的Adhe-Sion GPCR，似乎在上皮细胞中的脂质极性中起着至关重要的作用。
营地效应子PKA介导果蝇血液 - 脑屏障的形成和成熟
摘要果蝇的血脑屏障（BBB）包含薄的上皮胶质神经胶质（SPG），该层通过形成富含钾的血膜的神经索，并通过形成富含钾的血膜将其隔离，并通过形成富含钾的血晶层隔离。以前，我们确定了一种新型的GI/GO蛋白偶联受体（GPCR），Moody是胚胎阶段BBB形成的关键因素。然而，在BBB形成和成熟中，情绪信号传导的分子和细胞机制尚不清楚。在这里，我们将依赖性的蛋白激酶A（PKA）鉴定为地层所需的至关重要的情绪低落效应子，以及在幼虫和成人阶段持续的SPG生长和BBB维护。我们表明，PKA在SPG细胞的基础侧富集，并且这种喜怒无常/PKA途径的极化活性可很好地调节巨大的细胞生长和BBB完整性。喜怒无常/PKA信号传导以高度协调的时空方式准确调节了肌动球蛋白的收缩性，囊泡贩运和适当的SJ组织。这些作用部分由PKA的分子靶标MLCK和RHO1介导。此外，SJ超微结构的3D重新冲突表明，单个SJ段而不是其总长度的连续性对于产生适当的细胞细胞密封至关重要。基于这些发现，我们建议在控制细胞生长和维持BBB的完整性过程中，在SPG次级上皮的连续形态发生过程中，两极分化的喜怒无常/PKA信号在控制细胞生长和维持BBB的完整性方面起着核心作用，这对于在器官发生过程中维持组织大小和脑稳态至关重要。
推动新型 GPCR 靶向疗法的发现
本通讯包含美国 1995 年私人证券诉讼改革法“安全港”条款所定义的“前瞻性陈述”，包括但不限于关于拟议合并的结构、时间和完成的明示或暗示的陈述；合并后公司与 AVROBIO, Inc.（“AVROBIO”）和 Tectonic Therapeutic, Inc.（“Tectonic”）的拟议合并（“合并”）完成后在纳斯达克上市的情况；对合并后公司所有权结构的预期；拟议合并的预计完成时间；合并后公司的预期高级管理人员和董事；对私募融资的结构、金额、时间和完成的预期，包括来自投资者的投资金额、拟议合并的完成时间、预期收益及其对所有权结构的影响；拟议合并完成时每家公司和合并后的公司的预期现金状况以及合并和私募融资后合并公司的现金流；合并后公司的未来运营，包括商业化活动、上市时间、商业基础设施建设；合并后公司的性质、战略和重点；合并后公司任何候选产品的开发和商业潜力以及潜在利益；合并后公司总部所在地；预期的临床前和临床药物开发活动和相关时间表，包括预期的数据和其他临床结果时间；合并后的公司的竞争格局；以及其他非历史事实的陈述。本通讯中包含的除历史事实陈述以外的所有陈述均为前瞻性陈述。这些前瞻性陈述是在首次发布之日做出的，基于当时的预期、估计、预测和预测，以及管理层的信念和假设。前瞻性陈述受多种风险和不确定性的影响，其中许多涉及超出 AVROBIO、Tectonic 或合并后公司控制范围的因素或情况。由于多种因素，实际结果可能与前瞻性陈述中明示或暗示的结果存在重大差异，包括但不限于：（i）拟议合并的完成条件未得到满足的风险，包括未能及时获得股东对交易的批准，如果有的话；(ii) 对拟议合并完成时间的不确定性以及 AVROBIO 和 Tectonic 各自完成拟议合并的能力的不确定性；(iii) 在拟议合并完成之前，与 AVROBIO 管理其运营费用和与拟议合并相关的费用的能力相关的风险；(iv) 与未能或延迟获得完成拟议合并所需的任何政府或准政府实体的批准相关的风险；(v) 由于兑换比率的调整，AVROBIO 股东和 Tectonic 股东拥有的合并后公司的股份可能多于或少于目前预期；(vi) 与 AVROBIO 普通股的市场价格相对于兑换比率所显示的价值相关的风险；(vii) 交易产生的意外成本、费用或开支；(viii) 宣布或完成拟议合并导致的潜在不利反应或业务关系变化； (ix) 与 Tectonic 平台技术相关的不确定性，以及与产品候选物的临床开发和监管批准相关的风险，包括临床试验开始、招募和完成的潜在延迟；(x) 与合并后公司无法获得足够的额外资本以继续推进这些产品候选物及其临床前项目相关的风险；(xi) 在获得产品候选物的成功临床结果方面的不确定性以及可能由此产生的意外成本；(xii) 鉴于成功将产品候选物推向市场所涉及的固有风险和困难，无法从正在开发和预计将要开发的产品候选物和临床前项目中获得任何价值相关的风险；(xiii) 与可能无法实现拟议合并的某些预期收益相关的风险，包括与未来财务和经营结果相关的风险；(xiv) 与 AVROBIO 的财务结算流程相关的风险；(xv) 私人融资无法完成的风险等等。这些和其他风险和不确定因素在 AVROBIO 就拟议合并向美国证券交易委员会 (SEC) 提交的和将要提交的文件中进行了更全面的描述，包括 AVROBIO 截至 2023 年 12 月 31 日的 10-K 表年度报告中“风险因素”一节中所述的因素，该报告于 2024 年 3 月 14 日提交给 SEC，以及 AVROBIO 就拟议合并向 SEC 提交的和将要提交的其他文件中，包括下文“其他信息及其查找位置”中所述的代理声明。您不应过分依赖这些前瞻性陈述，这些预测仅截至本新闻稿发布之日或前瞻性声明中指明的日期。AVROBIO、Tectonic 和合并后的公司明确表示不承担任何义务或承诺，公开发布对本文所含任何前瞻性声明的任何更新或修订，以反映其对此的预期变化或任何此类声明所依据的事件、条件或情况的变化。Tectonic 从其自己的内部估计和研究以及行业和一般出版物以及第三方进行的研究、调查和研究中获得了本演示文稿中使用的行业、市场和竞争地位数据。内部估计来自行业分析师和第三方来源发布的公开信息、Tectonic 的内部研究及其行业经验，并基于 Tectonic 根据此类数据及其对行业和市场的了解做出的假设，其认为这些假设是合理的。此外，虽然 Tectonic 认为本演示文稿中包含的行业、市场和竞争地位数据是可靠的并且基于合理的假设，但 Tectonic 尚未独立核实任何第三方信息，并且所有此类数据都涉及风险和不确定性，并可能根据各种因素而发生变化。本演示文稿包含 Tectonic 和其他公司的商标、服务标记、商品名称和版权，这些商标、服务标记、商品名称和版权属于其各自所有者的财产。本演示文稿中使用或展示第三方商标、服务标记、商品名称或产品并非旨在，也不暗示与 Tectonic 存在关系或 Tectonic 赞助。仅为方便起见，本演示文稿中提及的商标、服务标记和商品名称可能带有 ®、TM 或 SM 符号，但此类引用并非旨在以任何方式表明公司不会在适用法律的最大范围内主张其权利或适用许可方对这些商标、服务标记和商品名称的权利。并基于 Tectonic 根据此类数据及其对行业和市场的了解而做出的假设，Tectonic 认为这些假设是合理的。此外，尽管 Tectonic 认为本演示文稿中包含的行业、市场和竞争地位数据是可靠的且基于合理的假设，但 Tectonic 尚未独立核实任何第三方信息，所有此类数据都涉及风险和不确定性，并可能因各种因素而发生变化。本演示文稿包含 Tectonic 和其他公司的商标、服务标记、商品名称和版权，这些商标、服务标记、商品名称和版权属于其各自所有者。本演示文稿中使用或展示第三方商标、服务标记、商品名称或产品并不旨在，也不暗示与 Tectonic 存在关系，或 Tectonic 认可赞助。仅为方便起见，本演示文稿中提及的商标、服务标记和商品名称可能带有 ®、TM 或 SM 符号，但此类引用并不以任何方式表示公司不会在适用法律的最大范围内主张其权利或适用许可方对这些商标、服务标记和商品名称的权利。并基于 Tectonic 根据此类数据及其对行业和市场的了解而做出的假设，Tectonic 认为这些假设是合理的。此外，尽管 Tectonic 认为本演示文稿中包含的行业、市场和竞争地位数据是可靠的且基于合理的假设，但 Tectonic 尚未独立核实任何第三方信息，所有此类数据都涉及风险和不确定性，并可能因各种因素而发生变化。本演示文稿包含 Tectonic 和其他公司的商标、服务标记、商品名称和版权，这些商标、服务标记、商品名称和版权属于其各自所有者。本演示文稿中使用或展示第三方商标、服务标记、商品名称或产品并不旨在，也不暗示与 Tectonic 存在关系，或 Tectonic 认可赞助。仅为方便起见，本演示文稿中提及的商标、服务标记和商品名称可能带有 ®、TM 或 SM 符号，但此类引用并不以任何方式表示公司不会在适用法律的最大范围内主张其权利或适用许可方对这些商标、服务标记和商品名称的权利。