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药物靶向基因组：离子通道和 GPCR 的可变性
摘要：离子通道和 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 的突变并不少见，可导致心血管疾病。鉴于先前报道的与高突变率相关的多种因素，我们根据 (i) 靠近端粒和/或 (ii) 高腺嘌呤和胸腺嘧啶 (A+T) 含量对多个人类基因的相对易变性进行了排序。我们使用基因组数据查看器提取基因组信息，并根据与因素 (i) 和 (ii) 的关联检查了 118 个离子通道和 143 个 GPCR 基因的易变性。然后，我们用 31 个编码离子通道或 GPCR 的基因评估了这两个因素，这些基因是美国食品药品管理局 (FDA) 批准的药物所针对的。在所研究的 118 个离子通道基因中，80 个符合因素 (i) 或 (ii)，匹配率为 68%。相比之下，143 个 GPCR 基因的匹配率为 78%。我们还发现，FDA 批准药物靶向的 GPCR 基因（n = 20）的突变性相对低于编码离子通道的基因（n = 11），而编码 GPCR 的靶基因长度较短。本研究结果表明，使用因子药物基因组的匹配率分析来系统地比较 GPCR 和离子通道的相对突变性是可行的。通过两个因子对染色体的分析确定了 GPCR 的一个独特特性，它们的核苷酸大小与端粒的接近程度之间存在显着关系，这与大多数易患人类疾病的基因位点不同。
转化新型 GPCR 靶向药物的发现...
本通讯包含《1995 年私人证券诉讼改革法》“安全港”条款所定义的“前瞻性陈述”，包括但不限于关于拟议合并的结构、时间和完成的明示或暗示的陈述；拟议合并完成后合并后的公司在纳斯达克上市；对合并后公司所有权结构的预期；预计的完成时间；拟议合并完成后每家公司和合并后的公司的预期现金状况以及合并后的公司的现金流；合并后公司的未来运营；合并后的公司的性质、战略和重点；TX45 的开发和商业潜力以及潜在收益；预期的临床前和临床药物开发活动和相关时间表，包括数据和其他临床结果的预期时间；合并后的公司的竞争格局；以及其他非历史事实的陈述。本通讯中除历史事实陈述之外的所有陈述均为前瞻性陈述。这些前瞻性陈述是在首次发布之日做出的，基于当时的预期、估计、预测和预计，以及管理层的信念和假设。前瞻性陈述受多种风险和不确定因素的影响，其中许多涉及超出 AVROBIO、Tectonic 或合并后公司控制范围的因素或情况。实际结果可能由于多种因素与前瞻性陈述中明示或暗示的结果存在重大差异，包括但不限于 (i) 拟议合并的完成条件未得到满足的风险，包括未能及时获得股东对交易的批准（如果有的话）；(ii) 拟议合并完成时间的不确定性以及 AVROBIO 和 Tectonic 各自完成拟议合并的能力；(iii) 与 AVROBIO 在完成拟议合并之前管理其运营费用和与拟议合并相关的费用的能力相关的风险； (iv) 未能或延迟获得完成拟议合并所需的任何政府或准政府实体的批准相关的风险；(v) 由于兑换比率的调整，AVROBIO 股东和 Tectonic 股东拥有的合并后公司的股份可能多于或少于目前预期；(vi) 与 AVROBIO 普通股的市场价格相对于兑换比率所建议的价值相关的风险；(vii) 意外成本，交易产生的费用或开支；(viii) 宣布或完成拟议合并导致的潜在不利反应或业务关系变化；(ix) 与 Tectonic 平台技术相关的不确定性，以及与产品候选物的临床开发和监管批准相关的风险，包括临床试验开始、招募和完成的潜在延迟；(x) 与合并后公司无法获得足够的额外资本以继续推进这些产品候选物及其临床前项目相关的风险；(xi) 获得产品候选物成功的临床结果的不确定性以及可能由此产生的意外成本；(xii) 鉴于成功将产品候选物推向市场所涉及的固有风险和困难，未能从正在开发和预期开发的产品候选物和临床前项目中获得任何价值相关的风险；(xiii) 与未能实现拟议合并的某些预期收益相关的风险，包括与未来财务和经营结果相关的风险；(xiv) 与 AVROBIO 的财务结算流程相关的风险； (xv) 私人融资未能完成的风险，等等。由于这些风险和不确定性，实际结果和事件发生时间可能与此类前瞻性陈述中预期的结果和事件发生时间存在重大差异。这些和其他风险和不确定性在 AVROBIO 就拟议合并向 SEC 提交的和将要提交的文件中进行了更全面的描述，包括下面“其他信息及其查找位置”中所述的代理声明。您不应过分依赖这些前瞻性陈述，这些陈述仅截至本文日期或前瞻性陈述中所示的日期。AVROBIO、Tectonic 和合并后的公司明确表示不承担任何义务或承诺公开发布对本文中包含的任何前瞻性陈述的任何更新或修订，以反映其对此的预期的任何变化或任何此类陈述所依据的事件、条件或情况的任何变化。临床试验的招募和完成；(x) 与合并后公司无法获得足够的额外资本以继续推进这些产品候选物及其临床前项目相关的风险；(xi) 在获得产品候选物的成功临床结果方面的不确定性以及可能由此产生的意外成本；(xii) 鉴于成功将产品候选物推向市场所涉及的固有风险和困难，未能从正在开发和预计将要开发的产品候选物和临床前项目中实现任何价值相关的风险；(xiii) 与可能无法实现拟议合并的某些预期收益相关的风险，包括与未来财务和经营业绩相关的风险；(xiv) 与 AVROBIO 财务结算流程相关的风险；(xv) 私人融资未完成的风险，等等。由于这些风险和不确定性，实际结果和事件发生的时间可能与此类前瞻性陈述中预期的结果和时间存在重大差异。这些和其他风险和不确定性在 AVROBIO 就拟议合并向 SEC 提交的和将要提交的文件中进行了更详细的描述，包括下面“其他信息及其查找位置”中所述的代理声明。您不应过分依赖这些前瞻性声明，这些声明仅截至本文日期或前瞻性声明中所示的日期。AVROBIO、Tectonic 和合并后的公司明确表示不承担任何义务或承诺公开发布本文中包含的任何前瞻性声明的任何更新或修订，以反映其对此的预期的任何变化或任何此类声明所依据的事件、条件或情况的任何变化。临床试验的招募和完成；(x) 与合并后公司无法获得足够的额外资本以继续推进这些产品候选物及其临床前项目相关的风险；(xi) 在获得产品候选物的成功临床结果方面的不确定性以及可能由此产生的意外成本；(xii) 鉴于成功将产品候选物推向市场所涉及的固有风险和困难，未能从正在开发和预计将要开发的产品候选物和临床前项目中实现任何价值相关的风险；(xiii) 与可能无法实现拟议合并的某些预期收益相关的风险，包括与未来财务和经营业绩相关的风险；(xiv) 与 AVROBIO 财务结算流程相关的风险；(xv) 私人融资未完成的风险，等等。由于这些风险和不确定性，实际结果和事件发生的时间可能与此类前瞻性陈述中预期的结果和时间存在重大差异。这些和其他风险和不确定性在 AVROBIO 就拟议合并向 SEC 提交的和将要提交的文件中进行了更详细的描述，包括下面“其他信息及其查找位置”中所述的代理声明。您不应过分依赖这些前瞻性声明，这些声明仅截至本文日期或前瞻性声明中所示的日期。AVROBIO、Tectonic 和合并后的公司明确表示不承担任何义务或承诺公开发布本文中包含的任何前瞻性声明的任何更新或修订，以反映其对此的预期的任何变化或任何此类声明所依据的事件、条件或情况的任何变化。Tectonic 和合并后的公司明确表示不承担任何义务或承诺，公开发布本文所含任何前瞻性陈述的任何更新或修订，以反映其对此预期的任何变化或任何此类陈述所依据的事件、条件或情况的任何变化。Tectonic 和合并后的公司明确表示不承担任何义务或承诺，公开发布本文所含任何前瞻性陈述的任何更新或修订，以反映其对此预期的任何变化或任何此类陈述所依据的事件、条件或情况的任何变化。
抗GPCR药物针对不同癌症的现状
G 蛋白偶联受体 (GPCR) 已成为许多药物研发项目最有潜力的靶点，这些项目包括控制血压、糖尿病、治疗遗传疾病以及治疗癌症。一组不同的配体（包括激素、肽、离子和小分子）负责激活这些受体。分子遗传学已确定了关键的 GPCR，其突变或改变的表达与致瘤性有关。在这篇综述中，我们讨论了 GPCR 参与癌症发展的最新进展，以及操纵 GPCR 参与肿瘤生长和转移的机制以治疗不同类型人类癌症的方法。这篇综述深入介绍了 GPCR 靶向治疗的现状、迄今为止的进展以及抗癌药物开发面临的挑战。© 2020 西安交通大学。由 Elsevier BV 制作并托管 本文为一篇根据 CC BY-NC-ND 许可协议 ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ) 开放获取的文章。
针对抗癌治疗引起的心脏毒性的GPCR
摘要：过渡金属复合物中的热诱导的自旋横断现象是熵驱动的过程，已通过量热法进行了广泛的研究。然而，与分子自旋态切换相关的过量热容量从未在实际应用中探索。在本文中，我们通过实验评估了由自旋杂交膜引起的热阻尼效应，对金属微管的瞬时加热响应，并由电流脉冲加热。由于分子膜的自旋态切换，在数十微秒的时间尺度上，电线温度的阻尼最高可达10％。我们展示了快速的热充电动力学和可忽略不计的疲劳性，与自旋跃迁的固体性质一起，它似乎是在功能设备中实现热能管理应用的有前途的特征。
靶向 GPCR 对抗癌治疗引起的心脏毒性
新型抗癌药物，包括靶向疗法和免疫检查点抑制剂，极大地改善了癌症的治疗。然而，传统和新型抗癌疗法都会引发心脏不良反应，这仍然是临床上的关键问题。抗癌治疗引起的心脏毒性会损害血管痉挛和血栓栓塞性缺血、心律失常、高血压、心肌炎和心脏功能障碍，从而导致心力衰竭。重要的是，没有一种预防抗癌疗法心脏毒性的策略是完全安全和令人满意的。某些临床使用的心脏保护药物甚至可能诱发癌症。由于 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 是 40% 临床使用药物的靶标，我们在此讨论了新发现的与肾上腺素、腺苷、褪黑激素、生长素释放肽、甘丙肽、阿扑素、促动力蛋白和大麻二酚的 GPCR 结合的心脏保护剂。我们希望激发进一步的药物开发研究，将这些 GPCR 作为潜在靶点，用于治疗抗癌药物引起的人类心力衰竭。
预测和鉴定骨肉瘤药物再利用靶向的 GPCR
结果：从50个与OS风险相关的GPCR中筛选出10个具有代表性的GPCR，建立10-GPCR预后模型（以CCR4、HCRTR2、DRD2、HTR1A、GPR158、GPR3为保护因素，以HTR1E、OPN3、GRM4、GPR144为风险因素）。我们发现模型的低风险组与更高的生存概率显著相关，ROC曲线下面积（AUC）大于0.9，与模型相符。此外，风险评分和转移都是OS的独立风险因素，风险评分与转移呈正相关。重要的是，CD8 T细胞在低风险组中聚集更多，与模型的预测生存率一致。最后，我们发现DRD2是一个新靶点，有已批准的药物（卡麦角林和溴隐亭），并初步证明了
果蝇血液 - 脑屏障以GPCR依赖性方式侵入神经系统
血脑屏障（BBB）代表循环系统与大脑之间的关键接口。在果蝇中，BBB由会阴和植物胶质神经胶质细胞组成。周围的神经胶质细胞是形成神经系统最外层并参与营养摄取的小丝分裂活性细胞。粘膜下神经胶质细胞会堵塞分隔连接，以防止大分子细胞细胞扩散到神经系统中。为了解决植物下神经胶质是否仅形成一个简单的屏障，还是与会阴神经胶质细胞和内心神经系统（CNS）细胞建立特定接触，我们进行了详细的形态分析。使用遗传编码的标记以及高分辨率激光扫描共聚焦显微镜和透射电子显微镜，我们确定了延伸到周围层层的细胞过程，并进入了CNS皮层。有趣的是，观察到长细胞过程到达中央大脑神经胶质的神经胶质。GFP重建实验强调了下灌木丛和振兴神经胶质之间的多个膜接触区域。此外，我们确定G蛋白偶联受体（GPCR）的喜怒无常为阴性细胞过程生长的负调节剂。失去喜怒无常的损失引发了大规模的植物下细胞过程中CNS皮层的过度生长，此外，还影响了异生物生物转运蛋白MDR65的两极化定位。最后，我们发现GPCR信号传导（而不是分隔连接形成）负责控制膜过度生长。我们的发现支持果蝇BBB能够通过长细胞过程弥合大脑循环和突触区域之间的通信差距的观念。
2024奖学金获奖者
g蛋白偶联受体（GPCR）对于细胞感知其外部环境很重要。对其结构，药理学等的研究导致了与GPCR相关疾病的成功疗法。但是，仍然有数百个«孤儿»GPCR，其功能仍然未知。揭示孤儿GPCR的功能和配体称为“去义化”。这些受体的去畸形化可能对人类的生理和疾病治疗产生重大影响，但是在过去的十年中，找到其激活分子的努力已减慢。缺乏激活剂使得很难研究下游信号通路，并开发用于探针分子发现孤儿GPCR的测定法。我的研究旨在开发新的方法来阐明孤儿GPCR的功能，尤其是在中枢神经系统中表达的方法。
从高尔基体到内质网的逆行转运机制
RNA Ribonucleic Acid COPI/II Coat Protein Complex I/II DNA Deoxyribonucleic Acid ERGIC Endoplasmic Reticulum-Golgi Intermediate Compartment ER Endoplasmic Reticulum ERES Endoplasmic Reticulum Exit Site B4GalT1 (GalT) β-1,4-Galactosyltransferase 1 GalNAc-T1 (GalNT1) Polypeptide N-乙酰基半乳糖氨基转移酶1 GDP双磷酸GDP GEF GEF鸟嘌呤交换因子GFP绿色荧光蛋白GLC GLC葡萄糖GLCNAC N-乙酰葡萄糖GPCR GPCR GPCR GPCR GPCR GPCR GPCR G蛋白偶联受体GPI甘酸磷酸磷酸甘油酸GPI1aNositolgtp甘油素： （MANII）甘露糖苷酶α-级2A成员1 MHC主要的组织相容性复杂的MPR甘露糖-6-磷酸受体受体PA磷脂型磷脂酸PI磷脂酰肌醇PI4P磷脂酰辛基氨基氨基氨基氨基氨基氨基氨酸4-磷酸ps磷脂型ps磷脂型ps磷脂型ps磷酸磷脂sm磷酸磷酸盐，
药理学和毒理学年度回顾使用 DREADD 技术识别抗糖尿病药物的新靶点
G 蛋白偶联受体 (GPCR) 形成一个质膜受体超家族，可与四种主要的异三聚体 G 蛋白家族 G s 、 G i 、 G q 和 G 12 偶联。GPCR 是药物治疗的极佳靶点。由于各个 GPCR 由许多不同类型的细胞表达，因此特定细胞类型表达的特定 GPCR 的体内代谢作用尚不清楚。设计 GPCR 被称为 DREADD（仅由设计药物激活的设计受体），可选择性地与不同类别的异三聚体 G 蛋白偶联，极大地促进了该领域的研究。本综述重点介绍如何使用 DREADD 技术探索不同 GPCR/G 蛋白级联在几种代谢重要的细胞类型中的生理和病理生理作用。从这些研究中获得的新见解应促进基于 GPCR 的治疗方法的开发，以治疗 2 型糖尿病和肥胖症等主要代谢疾病。