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GPCR A 家族药物的物理化学优化
1. 引言 GPCR（G 蛋白偶联受体）是最大的一类细胞外信号蛋白，可对由神经递质、离子、气味和其他刺激物组成的多种化学物质作出反应 [1]。大多数医学治疗靶点属于五大蛋白质家族之一，即 G 蛋白偶联受体 (GPCR)、离子通道、激酶、核激素受体和蛋白酶 [2]。G 蛋白偶联受体 (GPCR) 对各种生物功能至关重要，包括视觉、嗅觉和衰老。它们与各种人类病理生理状况（糖尿病、肥胖症、阿尔茨海默病和一些中枢神经系统疾病）有关，并且是治疗药物最重要的靶点之一 [2]。如图 1 所示，GPCR 主要根据其结构组成和相似性分为不同的家族 [3]。GPCR A 类（视紫红质样）仍然是其中最大的群体之一。事实上，GPCRs A 类靶向几乎占所有处方药的三分之一，因为它们中的大多数具有共同的激活机制 [4]。一种非常流行的寻找目标和线索的方法，其中有结构信息可用，称为基于片段的药物发现 (FBDD)，用于筛选药物片段[5]。许多物理化学参数，如分子量、水溶性、可旋转键数和亲脂性值
gpr125（adgra3）是一种可启动的粘附GPCR，它以DLG1运输到基底外侧膜，并调节上皮层状极性
G蛋白 - 偶联受体（GPCR）的粘附家族由N末端较大的细胞外区域定义，该区域包含各种与粘附相关的结构域和高度保守的GPCR-Autoprototepotepotepotepotion-apoprotey-oprotote-oprotote-oprotote-oprotote-oprote-oprote-oprote-oprote-oprote-oprote-oprote-opersy-to诱导（增益）结构域，后者是位于典型的七跨透明型跨型跨型跨型跨型跨型跨型区域的后者。这些受体被广泛表达，并参与了各种功能，包括发育，血管生成，突触形成和肿瘤发生。gpr125（ADGRA3）是孤儿粘附GPCR，已显示可调节胃部胃肠杆中的平面细胞极性，但其生化特性和在哺乳动物细胞中的作用仍然很少仍然未知。在这里，我们表明，当在犬肾上皮MDCK细胞和人类胚胎肾Hek293细胞中表达时，人类GPR125可能会经历顺式蛋白质解。在受体生物合成的早期阶段，裂解似乎发生在增益域内的非典型GPCR蛋白水解位点。产品，即，N-ter-minal和c末端片段似乎在自蛋白解析后保持相关，如其他粘附GPCR所观察到的。此外，在极化MDCK细胞中，GPR125专门募集到质膜的基底外侧结构域。募集可能需要C末端PDZ障碍 - GPR125的结合基序及其与细胞蛋白DLG1的相互作用。敲低的GPR125以及DLG1的敲低导致在MDCK细胞的Matrigel 3D培养物中形成具有多个Lu-ens的异常囊肿。与多弹性表型一致，在GPR125 -KO MDCK细胞中，有丝分裂的纺锤体在囊肿发生过程中不正确。因此，基底外侧蛋白GPR125是一种可自启动的Adhe-Sion GPCR，似乎在上皮细胞中的脂质极性中起着至关重要的作用。
cAMP 的高通量 FRET 检测助力 GPCR 激动剂药物研发
Zerohedge。（h+p://www.zerohedge.com/news/global-‐diabetes-‐tsunami-‐and-‐why-‐america-‐actually-‐has-‐it-‐good（2015 年 1 月 7 日访问）。
预测和鉴定骨肉瘤药物再利用靶向的 GPCR
结果：从50个与OS风险相关的GPCR中筛选出10个具有代表性的GPCR，建立10-GPCR预后模型（以CCR4、HCRTR2、DRD2、HTR1A、GPR158、GPR3为保护因素，以HTR1E、OPN3、GRM4、GPR144为风险因素）。我们发现模型的低风险组与更高的生存概率显著相关，ROC曲线下面积（AUC）大于0.9，与模型相符。此外，风险评分和转移都是OS的独立风险因素，风险评分与转移呈正相关。重要的是，CD8 T细胞在低风险组中聚集更多，与模型的预测生存率一致。最后，我们发现DRD2是一个新靶点，有已批准的药物（卡麦角林和溴隐亭），并初步证明了
药物靶向基因组：离子通道和 GPCR 的可变性
摘要：离子通道和 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 的突变并不少见，可导致心血管疾病。鉴于先前报道的与高突变率相关的多种因素，我们根据 (i) 靠近端粒和/或 (ii) 高腺嘌呤和胸腺嘧啶 (A+T) 含量对多个人类基因的相对易变性进行了排序。我们使用基因组数据查看器提取基因组信息，并根据与因素 (i) 和 (ii) 的关联检查了 118 个离子通道和 143 个 GPCR 基因的易变性。然后，我们用 31 个编码离子通道或 GPCR 的基因评估了这两个因素，这些基因是美国食品药品管理局 (FDA) 批准的药物所针对的。在所研究的 118 个离子通道基因中，80 个符合因素 (i) 或 (ii)，匹配率为 68%。相比之下，143 个 GPCR 基因的匹配率为 78%。我们还发现，FDA 批准药物靶向的 GPCR 基因（n = 20）的突变性相对低于编码离子通道的基因（n = 11），而编码 GPCR 的靶基因长度较短。本研究结果表明，使用因子药物基因组的匹配率分析来系统地比较 GPCR 和离子通道的相对突变性是可行的。通过两个因子对染色体的分析确定了 GPCR 的一个独特特性，它们的核苷酸大小与端粒的接近程度之间存在显着关系，这与大多数易患人类疾病的基因位点不同。
营地效应子PKA介导果蝇血液 - 脑屏障的形成和成熟
摘要果蝇的血脑屏障（BBB）包含薄的上皮胶质神经胶质（SPG），该层通过形成富含钾的血膜的神经索，并通过形成富含钾的血膜将其隔离，并通过形成富含钾的血晶层隔离。以前，我们确定了一种新型的GI/GO蛋白偶联受体（GPCR），Moody是胚胎阶段BBB形成的关键因素。然而，在BBB形成和成熟中，情绪信号传导的分子和细胞机制尚不清楚。在这里，我们将依赖性的蛋白激酶A（PKA）鉴定为地层所需的至关重要的情绪低落效应子，以及在幼虫和成人阶段持续的SPG生长和BBB维护。我们表明，PKA在SPG细胞的基础侧富集，并且这种喜怒无常/PKA途径的极化活性可很好地调节巨大的细胞生长和BBB完整性。喜怒无常/PKA信号传导以高度协调的时空方式准确调节了肌动球蛋白的收缩性，囊泡贩运和适当的SJ组织。这些作用部分由PKA的分子靶标MLCK和RHO1介导。此外，SJ超微结构的3D重新冲突表明，单个SJ段而不是其总长度的连续性对于产生适当的细胞细胞密封至关重要。基于这些发现，我们建议在控制细胞生长和维持BBB的完整性过程中，在SPG次级上皮的连续形态发生过程中，两极分化的喜怒无常/PKA信号在控制细胞生长和维持BBB的完整性方面起着核心作用，这对于在器官发生过程中维持组织大小和脑稳态至关重要。
抗GPCR药物针对不同癌症的现状
G 蛋白偶联受体 (GPCR) 已成为许多药物研发项目最有潜力的靶点，这些项目包括控制血压、糖尿病、治疗遗传疾病以及治疗癌症。一组不同的配体（包括激素、肽、离子和小分子）负责激活这些受体。分子遗传学已确定了关键的 GPCR，其突变或改变的表达与致瘤性有关。在这篇综述中，我们讨论了 GPCR 参与癌症发展的最新进展，以及操纵 GPCR 参与肿瘤生长和转移的机制以治疗不同类型人类癌症的方法。这篇综述深入介绍了 GPCR 靶向治疗的现状、迄今为止的进展以及抗癌药物开发面临的挑战。© 2020 西安交通大学。由 Elsevier BV 制作并托管 本文为一篇根据 CC BY-NC-ND 许可协议 ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ) 开放获取的文章。
靶向 GPCR 对抗癌治疗引起的心脏毒性
新型抗癌药物，包括靶向疗法和免疫检查点抑制剂，极大地改善了癌症的治疗。然而，传统和新型抗癌疗法都会引发心脏不良反应，这仍然是临床上的关键问题。抗癌治疗引起的心脏毒性会损害血管痉挛和血栓栓塞性缺血、心律失常、高血压、心肌炎和心脏功能障碍，从而导致心力衰竭。重要的是，没有一种预防抗癌疗法心脏毒性的策略是完全安全和令人满意的。某些临床使用的心脏保护药物甚至可能诱发癌症。由于 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 是 40% 临床使用药物的靶标，我们在此讨论了新发现的与肾上腺素、腺苷、褪黑激素、生长素释放肽、甘丙肽、阿扑素、促动力蛋白和大麻二酚的 GPCR 结合的心脏保护剂。我们希望激发进一步的药物开发研究，将这些 GPCR 作为潜在靶点，用于治疗抗癌药物引起的人类心力衰竭。