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Superluminal Medicines 完成 1.2 亿美元 A 轮融资
波士顿，2024 年 9 月 9 日——Superluminal Medicines, Inc.，一家“膜公司”，利用生成生物学、化学和机器学习方法彻底改变药物生产的速度和准确性，今天宣布完成 1.2 亿美元的 A 轮融资。RA Capital Management 领投，现有投资者 Insight Partners、NVentures（NVIDIA 的风险投资部门）和 Gaingels 参与其中。新投资者 Catalio Capital Management、Eli Lilly and Company 和 Cooley LLP 加入了融资，Catalio 的医学博士 Diamantis Xylas 加入了董事会。这些资金将支持 Superluminal 的领先项目进入临床开发阶段，并增加专注于高价值 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 靶点的小分子药物发现项目的数量。该公司的平台利用人类理解、生成生物学、化学、机器学习和专有大数据基础设施的独特组合，快速创建候选化合物。 Superluminal Medicines 首席执行官 Cony D'Cruz 表示：“在我们快速推进现有高价值项目并扩大产品线的过程中，我们非常感激能够得到知名种子投资者和杰出新投资者的持续支持。我们正在推进六个小分子项目，并继续构建发现平台，以快速高效地为任何膜药物靶点生成疗法。” RA Capital Management 合伙人兼董事总经理 Andrew Levin 医学博士表示：“Superluminal 推进现有项目以应对真正具有挑战性的药物靶点的速度让我们印象深刻。Superluminal 的平台和团队已经取得了成功，我们很高兴继续支持公司进一步成长和发展。” Superluminal 专注于介导细胞信号传导和人体生理学基本反应过程的膜受体，并构成主要的药物靶点类别，包括 GPCR、离子通道和转运蛋白。GPCR 是一大类整合膜蛋白，是约 35% 所有获批药物的药物靶点。然而，800 多个 GPCR 中有 70% 尚未被药物治疗，只有 138 个具有实验性的活性状态蛋白质结构。“我们的方法使我们能够动态地查询蛋白质，探索蛋白质可以采用的各种构象，这对于识别由膜受体介导的特定疾病状态至关重要，”D'Cruz 先生说。“通过了解和利用这些动态特性，我们可以在细胞和身体的自然环境中积极干预。”
针对 G 蛋白偶联受体信号阻断 HER2...
简介乳腺癌是美国女性最常见的癌症，也是第二大癌症死亡原因。大约 15%–20% 的乳腺癌过度表达 ErbB2/HER2，因此被归类为 HER2 + 亚型，这种亚型与侵袭性癌症和不良临床结果有关 (1)。HER2 是 ErbB 家族的成员，该家族包括 EGFR/ErbB1、ErbB2/HER2、ErbB3 和 ErbB4 — 均为跨膜受体酪氨酸激酶（参考文献 2、3）。ErbB2/HER2 没有已知的配体，但可以与 EGFR 或 HER3 同源二聚化或异源二聚化 (4)。二聚化的 HER2 激活一系列复杂的下游信号级联，主要由 PI3K/AKT 和 MAPK 通路组成 (4)。HER2 过度活化会诱导乳腺肿瘤的形成、进展和转移。 HER2 + 乳腺癌最成功的治疗方法是 HER2 靶向治疗 (5)。FDA 批准的几种抗 HER2 药物，包括人源化单克隆抗体曲妥珠单抗和 HER2 和 EGFR 的小分子双重抑制剂拉帕替尼，显著改善了 HER2 + 乳腺癌患者的临床结果。然而，最初对 HER2 靶向治疗有反应的肿瘤最终可能会产生耐药性 (5)。为了改善晚期 HER2 + 乳腺癌的临床结果，开发新的治疗方法以提高 HER2 靶向治疗的疗效至关重要。GPCR 是最大的细胞表面受体家族；它们由 800 多个成员组成，可调节多种生物功能 (6)。GPCR 功能障碍会驱动许多肿瘤的发展和进展，包括乳腺癌 (7)。转录组分析显示乳腺癌细胞异常表达多种 GPCR (8)。在多种乳腺癌分子亚型中，蛋白质组学分析可识别异常的 GPCR 激活 (9)。
针对GI/O蛋白耦合受体信号传导阻止HER2
引言乳腺癌是美国女性最常见的癌症，也是癌症死亡的第二常见原因。大约15％–20％的所有乳腺癌过表达ERBB2/HER2，因此被分类为HER2 +亚型，这与临床结果较差的攻击性癌症有关（1）。HER2是ERBB家族的成员，其中包括EGFR/ERBB1，ERBB2/HER2，ERBB3和ERBB4 - 所有跨膜受体酪氨酸激酶（参考文献2，3）。erbb2/her2没有已知的配体，但可以与EGFR或HER3（4）均匀地二聚二聚体或异二聚体。二聚体HER2激活了一个复杂的下游信号级联，主要由PI3K/AKT和MAPK途径组成（4）。HER2过度激活诱导乳腺肿瘤的形成，进展和转移。 HER2 +乳腺癌最成功的治疗方法是Her2靶向治疗（5）。 几种FDA-批准的抗HER2药物，包括人源化的单克隆抗体，曲妥珠单抗和HER2和EGFR的小分子双抑制剂，Lapatinib，显着改善了HER2 +乳腺癌患者的临床结果。 然而，最初对HER2靶向疗法反应的肿瘤最终会产生抗药性（5）。 为了改善晚期HER2 +乳腺癌的临床结果，开发新型治疗方法以提高HER2靶向治疗的功效至关重要。 GPCR是最大的细胞表面受体家族。它们由800多个调节大量生物学功能的成员组成（6）。 GPCR功能障碍推动了包括乳腺癌在内的许多肿瘤的发育和进展（7）。HER2过度激活诱导乳腺肿瘤的形成，进展和转移。HER2 +乳腺癌最成功的治疗方法是Her2靶向治疗（5）。几种FDA-批准的抗HER2药物，包括人源化的单克隆抗体，曲妥珠单抗和HER2和EGFR的小分子双抑制剂，Lapatinib，显着改善了HER2 +乳腺癌患者的临床结果。然而，最初对HER2靶向疗法反应的肿瘤最终会产生抗药性（5）。为了改善晚期HER2 +乳腺癌的临床结果，开发新型治疗方法以提高HER2靶向治疗的功效至关重要。GPCR是最大的细胞表面受体家族。它们由800多个调节大量生物学功能的成员组成（6）。GPCR功能障碍推动了包括乳腺癌在内的许多肿瘤的发育和进展（7）。转录组分析表明，乳腺癌细胞异常表达多个GPCR（8）。在多种乳腺癌分子亚型中，蛋白质组学分析鉴定了异常的GPCR激活（9）。
2025; 15（9）：3961-3978。 doi：10.7150/thno.107406审查机制和苦味受体在疾病中的新型治疗作用
味道受体，包括离子通道和G蛋白偶联受体（GPCR），检测酸，苦，咸，甜和鲜味。最初被确定为在舌头上的专门上皮细胞中表达的味觉受体（图1），这些受体现在因其超出口服味道感知的更广泛的作用而被认可。它们的检测功能在整个消化道中延伸，包括肠上皮，呼吸道和牙龈，在那里他们感觉到与粘膜表面和微生物之间相互作用的各种代谢产物相处[1]。例如，几种粘膜中存在分离的化学感应细胞（SCC）和表达味觉信号蛋白的簇细胞。SCC可以检测过敏原，细菌，有害刺激，病毒，驱动回避行为，抗菌反应和气道中的神经炎症。同样，肠道中的簇状细胞蠕虫感染和细菌失调，触发以组织重塑为特征的II型免疫反应。在牙龈中，
丙戊酸对胎儿脑转录组的快速影响
G蛋白偶联受体（GPCR）家族的μ阿片受体（μor）是阿片类镇痛药的分子靶标，例如吗啡和芬太尼。由于当前可用的阿片类药物的局限性和严重副作用，因此对开发新型μOR功能调节剂的兴趣很大。当今的大多数GPCR配体都是小分子，但是包括抗体和纳米体在内的生物制剂都在成为具有明显优势（例如亲和力和目标选择性）的替代疗法。在这里，我们描述了纳米型NBE，它有选择地结合μor并充当拮抗剂。我们在功能上将NBE表征为细胞外和遗传编码的配体，并通过求解NBE-µOR复合物的冷冻EM结构来揭示μor拮抗的分子基础。nbe显示出独特的配体结合模式，并通过与直角口袋和细胞外受体环的相互作用来实现μor选择性。基于由NBE组成的β-发pin回路，该环将深深插入µOR和最具结合的接触中，我们设计了保留μor拮抗作用的短肽类似物。这项工作说明了纳米构造与GPCR唯一互动的潜力，并描述了可以作为治疗性发展的基础的新型μor配体。
AUSBI讲座
计算蛋白设计正在成为一种有力的工具，可以使用新颖或增强的功能创建酶，这些功能是无法使用传统方法（例如理性工程和定向进化）来实现的。但是，迄今为止，大多数设计的蛋白质由结构上简单的拓扑组成，远非自然界中采样的复杂性。为了克服这一限制，我们开发了一条基于深度学习的管道，利用Alphafold2的难以置信的精度来设计具有复杂自然蛋白质拓扑和高实验成功率的蛋白质。我们将方法应用于膜蛋白（例如GPCR和Claudins）的可溶性类似物的设计。我们证明我们的可溶性类似物是高度稳定的，在结构上是准确的，并且能够支持溶液中抗体或G蛋白结合的天然表位。然后，我们将管道的功能扩展到高度特异性蛋白质粘合剂的设计。现在，我们能够针对具有前所未有的实验成功率设计粘合剂，例如PD-L1或CD45，以及更具挑战性的靶标，例如CRISPR-CAS核酸酶，Argonautes和常见过敏原。这些进步为具有复杂功能以及在研究，生物技术和疗法中的复杂功能和潜在应用的蛋白质精确设计铺平了道路。
调节大脑整合活动作为神经精神疾病药理学方法的新视角
神经精神疾病治疗药物开发的一个关键方面是“靶标问题”，即不仅要根据病因病理分类，还要检测大脑网络中假定的结构和/或功能改变，从而选择合适的靶标。有新方法可以开发能够克服或至少减少缺陷而不会引发有害副作用的药物。为此，需要一个大脑网络组织模型，还必须确定其整合作用的主要方面。因此，为此，我们在此提出了一个更新的大脑超网络模型，其中 i) 五部分突触被认为是大脑超网络的关键节点，ii) 相互作用的细胞表面受体既是到达网络的信号解码器，也是中枢神经系统疾病的靶标。大脑网络的整合作用遵循“俄罗斯套娃组织”，包括微观（即突触）和纳米（即分子）水平。在这种情况下，整合作用主要来自蛋白质-蛋白质相互作用。重要的是，由这些相互作用产生的大分子复合物通常具有变构性质的新结构结合位点。以 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 为潜在
中链脂肪酸受体肠脑轴
摘要 肠道微生物群分解不可消化的淀粉后释放的挥发性小分子，包括短链脂肪酸 (SCFA)、乙酸盐和丙酸盐，可通过特定的 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 以类似激素的方式发挥作用。这些 SCFA 的主要 GPCR 靶标是 FFA2 和 FFA3。使用转基因小鼠（其中 FFA2 被一种称为设计药物专门激活的设计受体 (FFA2-DREADD) 的改变形式取代，但 FFA3 保持不变）和新发现的 FFA2-DREADD 激动剂 4-甲氧基-3-甲基苯甲酸 (MOMBA)），我们展示了 FFA2 和 FFA3 的特定功能如何定义 SCFA-肠-脑轴。肠腔内 FFA2/3 的激活会刺激脊髓活动，而肠道 FFA3 的激活会直接调节感觉传入神经元的放电。此外，我们证明 FFA2 和 FFA3 均在背根神经节和结状神经节中功能性表达，它们通过不同的 G 蛋白和机制发出信号来调节细胞钙水平。我们得出结论，FFA2 和 FFA3 在不同水平上发挥作用，为肠道微生物群来源的 SCFA 调节中枢活动提供了一个轴。
中链脂肪酸受体肠脑轴
摘要 肠道微生物群分解不可消化的淀粉后释放的挥发性小分子，包括短链脂肪酸 (SCFA)、乙酸盐和丙酸盐，可通过特定的 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 以类似激素的方式发挥作用。这些 SCFA 的主要 GPCR 靶标是 FFA2 和 FFA3。使用转基因小鼠（其中 FFA2 被一种称为设计药物专门激活的设计受体 (FFA2-DREADD) 的改变形式取代，但 FFA3 保持不变）和新发现的 FFA2-DREADD 激动剂 4-甲氧基-3-甲基苯甲酸 (MOMBA)），我们展示了 FFA2 和 FFA3 的特定功能如何定义 SCFA-肠-脑轴。肠腔内 FFA2/3 的激活会刺激脊髓活动，而肠道 FFA3 的激活会直接调节感觉传入神经元的放电。此外，我们证明 FFA2 和 FFA3 均在背根神经节和结状神经节中功能性表达，它们通过不同的 G 蛋白和机制发出信号来调节细胞钙水平。我们得出结论，FFA2 和 FFA3 在不同水平上发挥作用，为肠道微生物群来源的 SCFA 调节中枢活动提供了一个轴。