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腺苷酸环化酶异构体作为潜在药物靶点
腺苷酸环化酶 (AC) 是重要的信号酶，可催化三磷酸腺苷 (ATP) 转化为第二信使环磷酸腺苷 (cAMP)。cAMP 具有多种细胞功能，可转化为生理结果。AC 种类繁多，有 10 种亚型，通过多种不同的机制进行调节 (Ostrom 等人，2022 年)。例如，G 蛋白偶联受体 (GPCR) 的激活（近三分之一的 FDA 批准药物都针对该受体）会直接通过 G 蛋白亚基以及第二信使信号通路调节 AC 的活性 (Ostrom 等人，2022 年；Santos 等人，2017 年)。因此，令人惊讶的是，尽管许多药物间接调节 AC 活性，但市场上却没有旨在直接调节 AC 亚型的药物。本研究主题的目的是突出和汇编最近针对 AC 亚型的治疗策略开发的努力。该研究主题有九篇不同的文章。所有四篇原始研究文章的共同主题是腺苷酸环化酶 1 (AC1)。其中两篇文章强调了 AC1 在疼痛和伤害感受中的作用。Giacoletti 等人表明，选择性 AC1 抑制剂 ST034307（Brust 等人，2017 年）在几种不同的小鼠疼痛模型中有效。Johnson 等人还使用 ST034307 和 AC1 敲低来表明，降低 AC1 活性的两种策略都会产生镇痛效果并减轻小鼠吗啡引起的痛觉过敏。这些文章还表明，抑制/敲低 AC1 不会导致镇痛耐受性或正常小鼠行为的严重破坏。Dwyer 等人的文章重点介绍了发现 AC1 抑制剂的新策略。作者报告了 AC1 抑制剂的新型小分子支架，并提供了调整 AC1/AC8 选择性和抑制效力的 SAR 信息。第四篇原创研究文章由 Bose 等人撰写，重点研究了 AC1 在窦房结中调节心率的作用。作者还使用了 ST034307，并表明 AC1 抑制降低了豚鼠组织制剂中苯肾上腺素的正性变时性作用。这些
引文 Canová N, Šípková J, Arora M, Pavlíková Z, Ku čera T, Šeda O, Šopin T, Vacík T 和 Slana ř O (2025) 雷公藤红素对心脏和
神经肽甘丙肽是所谓甘丙肽系统的重要成员。尽管自其发现以来已经过去了 40 年（Tatemoto 等人，1983 年），但仍有许多生物过程中甘丙肽的作用尚未完全了解（Jiang 和 Zheng，2022 年；Zhu 等人，2022 年）。甘丙肽作为神经递质的多效性作用包括参与调节睡眠和觉醒过程、行为过程、焦虑、学习和记忆、疼痛和伤害感受以及其他过程。甘丙肽系统还被发现在许多外周器官功能中发挥重要作用，特别是在心脏和心血管系统、胰腺和胃肠系统以及骨骼、结缔组织和皮肤中（Lang 等人，2015 年；Š ípková 等人，2017 年）。甘丙肽的多种作用不仅在典型的生理条件下明显，而且在病理环境中也很明显（Gopalakrishnan 等人，2021 年）。甘丙肽介导的信号传导的多效性和复杂性基于三种不同的 G 蛋白偶联受体（GPCR）的存在，即 GalR1、GalR2 和 GalR3，它们通过不同的途径传递生物信号（Jiang 和 Zheng，2022 年）。此外，多年来发现了与甘丙肽分子具有部分同源性的新配体：GALP（甘丙肽样肽）和阿拉林。根据目前的知识，只有 GALP 能够激活甘丙肽受体，即 GalR2/GalR3，而阿拉林却不能，尽管它们具有部分同源性。阿拉林的特定受体尚不清楚（Fang 等人，2020 年；Abebe 等人，2022 年）。甘丙肽系统的最新成员是 spexin，它是一种具有多效性功能的小肽，可以激活人类 GalR2 和 GalR3 受体（Behrooz 等人，2020 年）。有多项研究描述了甘丙肽系统在代谢、食物摄入和肥胖中的重要作用。甘丙肽通过刺激 GalR1 在下丘脑中的活动会导致脂肪摄入增加。此外，它还有刺激正反馈的能力，从而导致过量脂肪摄入和肥胖（Marcos 和 Coveñas，2021 年）。这种失调可能会导致葡萄糖不耐受，从而导致 2 型糖尿病 (T2DM) 和代谢综合征（Fang 等人，2012 年）。类似地，脂肪摄入和摄食行为也可以通过 GALP 的活性进行改变 ( Takenoya 等人，2018 年)。最后，还证实了 spexin 在调节食物摄入、饱腹感以及随后的肥胖风险方面的作用 ( Behrooz 等人，2020 年)。Spexin 还被证明可以在体内和体外减轻高脂饮食 (HFD) 诱发的小鼠肝脂肪变性 ( Jasmine 等人，2016 年)。
与纳米盘的合成生物学，以增强对受体信号的靶向和理解
该学生的总体目标是创建量身定制的超稳定膜纳米盘，以加速结构表征并生成粘合剂到整体膜蛋白。自行车疗法具有独特的技术：自行车肽将短线性肽限制在使用中央化学支架的稳定的双循环结构中。该结构赋予了强大的类似药物的特性，包括高亲和力结合和快速组织渗透，以对针对小分子或抗体疗法的靶标产生治疗剂。自行车最初是通过针对固定目标筛选数十亿个变体来选择的。此选择是可溶性蛋白或具有较大结构性外域的膜蛋白的常规方法，但对于多跨膜（Multitm）膜蛋白（尤其是离子通道和GPCR）来说，仍然是一个重大挑战。MULTITM蛋白更难表达和纯化，并且通常会失去洗涤剂中的天然构象。MULTITM蛋白代表了自行车的一些最重要的目标，因此Howarth在蛋白质技术和蛋白质工程方面的专业知识可以促进这一挑战。Howarth组创建了Spytag，这是一种与间谍蛋白质混合后形成自发异肽键的肽。每个成分由常规20氨基酸组成，并且在不同条件下反应是快速而特异的（Keeble/Howarth PNAS 2019，Keeble和Howarth，Chem SCI 2020）。纳米盘是小蛋白，可以封装整体膜蛋白，形成一个含有天然膜脂质的环。生长抑素受体。纳米散发是在与清洁剂溶解度更接近细胞环境的环境中研究溶解的膜蛋白的变化性。然而，纳米盘面临着不稳定和缺乏受控组装的挑战，这些挑战抑制了它们对许多应用的使用，包括按噬菌体显示筛选粘合剂，对粘合剂的亲和力确定和冷冻剂以了解和优化自行车结合。将Spytag/Spycatcher技术与纳米盘结合起来，可以实现纳米盘的分子内环化，增强多性蛋白质的稳定性，并生成具有可调尺寸范围的Spyring-Nanodiscs，可适应于不同的膜蛋白和复合物。在这里，我们将首先验证E. coli表达的Spyring-nanodiscs从HEK 293S细胞中捕获，该单元具有感兴趣的Multitm靶标的自行车，其文献具有隔离和已知配体的先例，例如自行车和已知配体的特征是通过生物物理或生化测定法具有亲和力和特异性。APO和配体蛋白质结构也将通过冷冻研究进行研究。然后，我们将使用异肽交联和基于结构的设计采用蛋白质工程，合并
构造治疗性宣布针对GPCR靶向生物学的第一临床计划
TX45，一种FC - 雷丝素融合，在人类受试者的剂量降低研究中，马萨诸塞州波士顿 - 2023年11月28日 - 构造治疗公司，一家生物技术公司，转化了新颖的GPCR治疗疗法的发现（GPCR靶向的受体），该公司宣布的是，今天已经宣布的是，今天已经宣布的是，今天已经宣布的是，该公司的生物技术公司的发现，该公司是宣布的，今天已经宣布了一部分，这是一家生物技术的生物技术公司，该公司宣布了一部分，这是宣布的。针对RXFP1受体的FC-雷丝蛋白融合程序。“我们第一次人类研究的开始是一个关键而令人兴奋的里程碑。我们期待看到患者的松弛素生物学潜力。”构造治疗总裁兼首席执行官Alise Reicin说。松弛素通过作为RXFP1受体的激动剂的作用，产生独特而多样的生物学作用，包括肺部和全身性血管舒张，组织重塑 /纤维化反转和炎症减少。由于这些功能，它提供了相似的潜在治疗应用，并在心肺疾病中预期有重大好处。被称为“妊娠激素”，在怀孕期间被上调，以帮助准妈妈的心血管系统满足发育中胎儿的需求增加，并重塑了与分娩有关的组织和肌肉骨骼结构。构造的TX000045 FC-激素融合蛋白（“ TX45”）是潜在的一流药物，这是由于蛋白质工程造成的，旨在克服人类激素的生物物理性质限制并实现最佳的药代动力学，靶向，目标参与和发展性特性。有关更多信息，请访问www.tectonictx.com，或在LinkedIn上关注我们。在健康志愿者的剂量升级安全研究完成后，TX45的持续发展将集中在解决心脏肺迹象的未满足需求的领域。“ TX45对于大量心血管疾病的患者可能是一种潜在的变革性疗法，”波士顿儿童医院儿童医院的联合创始人蒂姆·斯普林格（Tim Springer）博士说。他还补充说：“ TX45是公司在新型GPCR靶向生物学发展方面执行的能力的典范。我们期待着未来的临床计划从Tectonic的平台中出现。”关于由安德鲁·克鲁斯（Andrew Kruse）和哈佛医学院的蒂姆·斯普林（Tim Springer）共同创建的构造治疗性构造正在改变针对GPCR的抗体和其他生物药物，以开发针对当前治疗不足的患者的新疗法凭借其专有的Geode平台，构造旨在解锁该类别最困难的受体的治疗效用，而小分子药理学可能会棘手。投资者联系人：Christian Cortis，博士构造治疗ccortis@tectonictx.com（781）327-2606媒体联系人：Karen Sharma MacDougall ksharma@macdougall.bio（781）235-3060
小分子光催化可实现药物靶标识别
识别可用于治疗的细胞靶标（广义上称为靶标识别）仍然是药物发现的基本目标。近年来，加速靶标识别的新型化学和生物技术的应用已成为药物发现计划中的常见现象，因为全面了解分子在细胞环境中的反应方式可以提高结合选择性、改善安全性和临床疗效。使用光亲和标记 (PAL) 的既定方法通常成本高昂且耗时，因为信噪比差，再加上探针优化繁琐。在处理低丰度膜蛋白或多蛋白靶标结合时，此类挑战会加剧，通常导致靶标识别不可行。在此，我们描述了一种用于光催化小分子靶标识别的通用平台，该平台取决于通过可见光介导的 Dexter 能量转移产生高能卡宾中间体。通过将反应弹头与药物分离，催化信号放大可导致每种药物发生多次标记事件，从而实现前所未有的靶标富集水平。通过开发可穿透细胞的光催化剂结合物，该方法能够定量识别多种药物的靶标和脱靶，包括(+)-JQ1、紫杉醇和达沙替尼。此外，该方法还能够识别两种 GPCR（ADORA2A 和 GPR40）的靶标，这是一类在小分子 PAL 活动中很少成功发现的药物靶标。正文：识别生物靶标并了解它们在分子水平上的相互作用（靶标 ID）对于成功设计新的候选药物及其进入临床至关重要 1,2 。然而，近年来，全面表征药物靶标所面临的内在挑战表现为成功率低和时间长，导致整个行业的开发流程出现瓶颈 3,4 。因此，开发阐明小分子靶点的新方法有可能显著提高治疗靶点选择的成功率，从而减少临床流失，最终降低患者发病率（方案 1a）1,5,6 。在过去的二十年里，质谱 7 、化学遗传学 8 和生物信息学 9 等领域的技术进步改变了药物靶点识别，从而提高了我们对生物途径和细胞信号传导的理解 2,10 。然而，虽然这些信息为复杂的药物发现过程提供了更有针对性的途径，但对没有明确作用机制的蛋白质的靶点识别技术的需求仍然存在 11 。为了满足这一需求，基于亲和力的方法 12 ，尤其是光亲和标记（PAL），现已成为药物研发中常用的工具（方案 1a）13 。PAL 的工作原理是将化学计量的光活化基团（例如二氮丙啶）和亲和手柄（例如生物素）掺入小分子结构 14 。经过紫外线活化和基于亲和力的富集后，可以使用免疫印迹和蛋白质组学分析来收集有关目标蛋白质身份的信息 15 。
GRK5变体rs10886471的关联与巴基斯坦吉拉白沙瓦2型糖尿病患者的雷甲替代
GRK5变体RS10886471的关联与Repaglinide对2型糖尿病的患者的治疗作用巴基斯坦白沙瓦的医科大学白沙瓦2，巴基斯坦白沙瓦大学的药学系3，巴基斯坦白沙瓦大学3，巴基斯坦阿卜杜勒·瓦利·汗大学生物技术系，巴基斯坦马尔登，摘要：2型糖尿病（T2DM）类型糖尿病（T2DM）是一种复杂的新陈代谢疾病，是一种复杂的代谢障碍。这项研究的主要目的是探索巴基斯坦白沙瓦T2DM患者的GRK5变体（RS1086471）与Repaglinide的治疗作用之间的关系。设计了一项准实验研究。研究组由2型糖尿病（T2DM）患者组成，这些患者基于对Repaglinide治疗的HBA1C水平降低，将其分类为反应者和非反应者。在伦理批准后，并从参与者获得了60名T2DM患者的社会人口统计学和临床数据。血样，然后用紫外线光谱进行DNA提取和定量。GRK5变体RS10886471的基因分型是使用基于PCR的方法进行的。在社会人口统计学因素中，家族史和BMI与对Repaglinide的治疗反应显着相关（P <0.05）。统计分析，包括GRK5变体RS10886471的卡方检验和逻辑回归，与治疗反应具有显着关联。变体等位基因与对Repaglinide的治疗反应表现出显着的关联（OR：1.2，p = 0.049）。这项研究表明，巴基斯坦白瓦尔T2DM患者的GRK5变体（RS1086471）与雷达维尔的治疗反应之间存在显着关系。关键词：2型糖尿病，GRK5变体，药物基因组学简介糖尿病是一种多样的，进行性的代谢性疾病，其特征是胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足。它源于遗传易感性和环境因素，尤其是久坐的生活方式和过度热量摄入的复杂相互作用（Rachdaoui，2023年）。在过去的几十年中，T2DM已成为全球健康问题，其发生在发达国家和发展中国家的发生迅速增加（Liu等，2022）。超过90％的糖尿病病例为T2DM。巴基斯坦作为一个发展中国家，正经历着T2DM的重大负担，其健康，社会和经济影响深远（Jan等人，2023年）。根据国际糖尿病联合会的最新数据，糖尿病已成为全球健康危机，影响了2021年20至79岁之间惊人的5.37亿成年人，全世界十分之一的人普遍存在（L'Heveder等人，2013年）。遗传因素和环境因素引起T2DM。在糖尿病管理背景下引起注意的一种遗传元素是G蛋白偶联受体激酶5（GRK5）基因（Lappano和Maggiolini，2011年）。GPCR是传输GRK5编码一种蛋白激酶，该蛋白激酶在调节G蛋白偶联受体（GPCR）信号通路中起作用。