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Cadth临时资金算法对HR阳性，HER2阴性或低
根据年龄，淋巴结状态，对新辅助治疗的反应，KI-67评分，BRCA状态，肿瘤大小和等级等因素，被认为是“高风险”的患者，以ER和PR弱或强阳性的表达程度）被认为是辅助治疗以减少复发风险的辅助治疗。治疗选择将以临床试验资格标准为指导。如果患者在辅助设置中符合Abemaciclib和Olaparib的标准，则没有2个方案的直接比较数据来指导治疗选择。该小组指出，他们将偏爱PARP抑制剂（Olaparib）而不是Abemaciclib作为合格患者的首次辅助治疗，因为它具有较短的治疗持续时间，更好的耐受性和证明OS益处的数据。对于被认为是高风险的患者，该小组主张的是，可以考虑顺序使用辅助Olaparib，其次是Abemaciclib，但这不受临床试验数据的支持。然而，该小组指出，预计Olaparib和Abemaciclib的顺序使用预计将有助于预防复发，这是在这些患者治疗环境中治疗的目标。小组还指出，Olaparib和Abemaciclib的顺序使用将涉及一小组医学上适合和符合条件的患者，如君主2和Olympia 3临床试验，BRCA突变，呈阳性，并且处于重复的高风险（例如，4+ NODES和KI-NODES和KI-67> 20％）。
ZIIHERA：针对 HER2 阳性 BTC 的双重 HER2 靶向治疗
• 危害未出生的婴儿。如果您在接受 ZIIHERA 治疗期间怀孕或认为自己可能怀孕，请立即告知您的医疗保健提供者。• 如果您能够怀孕，您的医疗保健提供者应在您开始接受 ZIIHERA 治疗之前为您做妊娠测试。• 能够怀孕的女性在使用 ZIIHERA 治疗期间以及最后一次服药后 4 个月内应采取避孕措施。• 心脏问题可能会影响您的心脏泵血能力。您的医疗保健提供者将在接受 ZIIHERA 治疗之前和治疗期间检查您的心脏功能。如果您出现以下任何心脏问题的体征和症状，请立即致电您的医疗保健提供者：• 新出现或恶化的呼吸困难 • 感觉比平时更累 • 脚踝或脚肿胀 • 失去知觉 • 输液相关反应，这是接受 ZIIHERA 治疗期间可能发生的常见副作用。您的医疗保健提供者将检查您在输液期间是否有副作用。如果您在输注 ZIIHERA 期间或之后出现以下任何症状，请立即告知您的医疗保健提供者：• 呼吸急促或呼吸困难 • 发烧 • 发冷 • 皮疹
对针对乳腺癌中HER2的抗体 - 药物结合物的抵抗力：分子景观和未来挑战
简单摘要：人表皮生长因子受体2（HER2） - 阳性转移性乳腺癌（MBC）代表了乳腺癌的亚组，其特征是侵略性行为和对HER2靶向药物的特殊敏感性。由于经常出现对抗HER2治疗的耐药性，因此研究了新的药物，包括抗体 - 药物结肠（ADC）。adcs代表了一种新兴类型的抗癌药，该抗体由分子接头与细胞毒性药物界定的人源化单克隆抗体组成。HER2阳性MBC代表了第一个实体瘤，其中ADC（如曲妥珠单抗Emtansine（T-DM1）（T-DM1）和Trastuzumab deruxtecan（T-DXD），与先前的护理标准相比，都证明可以改善临床成果。尽管如此，尽管它们的有效性，但对TM1和T-DXD的耐药性仍发生在大多数接受这些ADC治疗的患者中，因此可以提高人们对抗药性机制的理解。本综述旨在描述针对HER2的ADC的耐药性的新兴机制，强调了克服抗药性的潜在策略，并进一步改善了转移性乳腺癌患者的临床结果。
dalpiciclib部分废除了在HER2 + HR +乳腺癌
临床试验的摘要最近证据（NCT0486911）表明，硫替尼，letrozole和dalpiciclib的结合在治疗HER2 + HR +乳腺癌方面发挥了乐观的治疗作用。但是，基本的分子机制仍然难以捉摸。通过药物敏感性测试，硫替尼，他莫昔芬和dalpiciclib对BT474细胞的药物组合功效。使用免疫荧光，蛋白质印迹分析，免疫组织化学染色和细胞周期分析研究了潜在的分子机制。使用RNA序列鉴定出可能表明HER2 + /HR +乳腺癌中药物治疗反应的潜在危险因素，并使用免疫组织化学染色和体内药物敏感性测试进行了评估。我们发现，与硫替尼在BT474细胞中结合使用他莫昔替尼结合使用硫替尼的硫替尼替尼的细胞毒性疗效更好。HER2的降解可以增强ER核转运，激活BT474细胞中的ER信号通路，而Dalpiciclib可以部分消除此过程。 这可能是木替尼，他莫昔芬和达皮西奇利的结合产生最佳细胞毒性作用的基本机制。 此外，Calml5被发现是治疗HER2 + /HR +乳腺癌的危险因素，而Dalpiciclib的使用可能会超过毒素对硫替尼 +他莫昔芬的耐药性。HER2的降解可以增强ER核转运，激活BT474细胞中的ER信号通路，而Dalpiciclib可以部分消除此过程。这可能是木替尼，他莫昔芬和达皮西奇利的结合产生最佳细胞毒性作用的基本机制。此外，Calml5被发现是治疗HER2 + /HR +乳腺癌的危险因素，而Dalpiciclib的使用可能会超过毒素对硫替尼 +他莫昔芬的耐药性。我们的研究提供了证据表明，达皮西克里布在治疗HER2 + /HR +乳腺癌治疗中的使用可能会部分消除由抗HER2治疗引起的雌激素信号传导途径的激活，并揭示Calml5可以作为治疗HER2 + /HR乳腺癌的危险因素。
针对绝经前激素受体阳性 (HR+)、HER2 阴性 (HER2-) 女性的激素和靶向治疗
虽然非常罕见，但如果您的癌症具有微卫星不稳定性高 (MSI-H) 或错配修复缺陷 (dMMR) 特征，或肿瘤突变负担高 (TMB-H)，并且如果您在之前的治疗中取得了进展并且没有令人满意的治疗选择，那么 PD-1 抑制剂 Keytruda (Pembrolizumab) 是 FDA 批准的选择。如果您的癌症具有神经营养受体酪氨酸激酶 (NTRK) 基因融合而没有已知的获得性耐药突变，并且如果您在之前的治疗中取得了进展并且没有令人满意的治疗选择，那么 Vitrakvi (Larotrectinib) 和 Rozlytrek (Entrectinib)（口服酪氨酸激酶抑制剂，可在许多细胞功能中充当“开启”或“关闭”开关）是 FDA 批准的选择。NTRK 融合极为罕见，仅发生在约 0.5-1% 的常见癌症中。 *以上激素治疗方案适用于未出现“内脏危机”（严重器官功能障碍和疾病快速进展）的患者。对于出现内脏危机的患者，可立即使用化疗来控制病情，之后内分泌治疗可能是一种可行的选择。
EMT 期间 HER2 的表观遗传下调导致乳腺癌对 HER2 靶向治疗产生耐药性
HER2 受体酪氨酸激酶 (由 ERBB2 基因编码) 在约 25% 的乳腺癌肿瘤 (称为 HER2 阳性乳腺癌) 中过度表达。HER2 的过度表达会导致下游受体酪氨酸激酶通路 (包括 PI3K/Akt 和 MAPK 通路) 过度激活，并且是乳腺癌的预后不良因素。酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼和抗 HER2 单克隆抗体曲妥珠单抗和帕妥珠单抗是 FDA 批准的用于治疗 HER2 阳性乳腺癌的 HER2 靶向药物。然而，大多数患者在开始治疗后都会产生对 HER2 阻断的从头耐药性。对 HER2 靶向疗法的耐药性部分是由于治疗期间肿瘤细胞中 HER2 表达的丧失。但对于原本 HER2 阳性的肿瘤细胞中 HER2 丧失的确切机制知之甚少。有限的研究表明，在曲妥珠单抗耐药/拉帕替尼敏感细胞的上皮-间质转化 (EMT) 过程中，金属蛋白酶会下调细胞外 HER2，然而，在 EMT 过程中以及在曲妥珠单抗耐药/拉帕替尼耐药 HER2 阳性乳腺肿瘤衍生的间质样细胞中 ERBB2 基因沉默的机制尚不清楚。在本研究中，我们假设 EMT 通过基于染色质的 ERBB2 基因表观遗传沉默来消除 HER2 表达，这是获得性耐药 HER2 靶向治疗的机制。我们发现在乳腺癌肿瘤中，HER2 的表达分别与上皮和间质表型标志基因的表达呈正相关和负相关。我们还发现在HER2-high上皮样乳腺癌细胞中ERBB2基因的染色质是活性的，而在HER2-low间质样细胞中染色质是不活性的。与HER2-high细胞系相比，HER2-low乳腺癌细胞系也显示出较少的启动子-增强子相互作用和较小的染色质环。发现HER2表达较低、EMT表型较高和染色质失活都与拉帕替尼反应较低相关。发现EMT表型较高与拉帕替尼反应较低相关。我们还发现诱导HER2阳性乳腺癌BT474细胞的EMT导致HER2表达下调和曲妥珠单抗与细胞的结合率降低。这些结果表明，在HER2阳性乳腺癌细胞系培养中，间充质样细胞中HER2的下调是由于EMT过程中细胞的表观遗传重编程导致ERBB2基因沉默所致。这些结果表明，EMT过程中表观遗传调控导致的ERBB2基因沉默是HER2阳性乳腺癌细胞对曲妥珠单抗和拉帕替尼产生耐药性的主要机制。
HER2低、超低乳腺癌病理精准诊断及新进展：叙述性综述
近日，抗体药物偶联物曲妥珠单抗（T-DXd）的关键性III期临床试验DESTINY-Breast06在2024年6月2日的ASCO会议上首次展示了详细数据，结果显示，在既往一线内分泌治疗进展的激素受体（HR）阳性/HER2低及HER2超低人群中，T-DXd使无进展生存期（PFS）获得了统计学和临床上显著改善。这项全球性、随机、开放标签的 III 期临床试验旨在比较 T-DXd（5.4 mg/kg，每三周一次）与研究者选择的化疗方案[医生选择的治疗 (TPC)：卡培他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇] 在表达 HR 阳性/HER2 低 [IHC 1+ 或 IHC 2+/原位杂交 (ISH)−] 或 HER2 超低 (0< IHC <1+) 的晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。DESTINY-Breast04 研究纳入了 HER2 低人群，使其成为一种新的可靶向的治疗亚型。DESTINY-Breast06 研究的纳入标准现在进一步扩大了 HER2 表达的范围，包括 HER2 超低患者，定义为 HER2 IHC 0 且膜染色，即 IHC >0 且 <1+。因此本研究对HER2表达概念的进一步细化有望为HER2超低组带来更精准的治疗方案，扩大T-DXd的受益人群。至于HER2超低在乳腺癌中最为重要的
有针对性的解决方案：HR+ HER2-转移性乳腺癌的ESR1突变和精确医学的进步
迅速发展的肿瘤学景观，精密药物正在改变HR+ HER2-转移性乳腺癌的管理。与我们一起参加本专有的研讨会，我们将探讨ESR1突变测试的重要性以及正在重塑肿瘤治疗策略的目标疗法方面的最新进步。
PI3Kα 的 RAS 结合域的共价抑制剂可抑制由 RAS 和 HER2 驱动的肿瘤生长
抑制或促进结合取决于与 C242 结合的化合物的精确性质。这让人想起以前的研究报告，p110 RBD 中单个残基的不同突变可以抑制 (K227A) 或激活 (K227E) PI3K 活性 (6, 27)。虽然抑制剂及其在癌症治疗中的可能作用是当前研究的主要重点，但 RAS/PI3K 相互作用的诱导剂也可能具有激活 PI3K 的临床效用 45
PI3Kα的Ras结合结构域的共价抑制剂损害了RAS驱动的肿瘤生长和HER2 Senset，一种新型的人类肺衰老细胞基因特征，确定细胞特异性衰老机制 ORSAY病毒对秀丽隐杆线虫的慢性感染诱导年龄依赖性免疫和超级感染排除 尖峰排序AI代理 多型 iobr2
根据与C242结合的化合物的确切性质抑制或促进结合。这让人联想到以前的工作报告，在P110的RBD中，单个残基的不同突变可以抑制（K227A）或激活（K227E）PI3K活性（6，27）。虽然抑制剂及其在癌症治疗中的可能作用是当前工作的主要重点，但RAS/PI3K相互作用的诱导者也可能具有激活PI3K 45