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HER2阳性晚期胃癌的现状和未来观点
抽象的胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，在无法切除或静态疾病中预后不到1年。HER2表达是导致曲妥珠单抗在第一线系统化疗中添加的主要生物标志物，可改善晚期HER2阳性胃腺癌的总生存率。不可避免地发展对曲妥珠单抗的抗性仍然是一个很大的问题，这些治疗策略已被证明有效地有效地表现出对晚期胃癌的临床益处。在这篇综述中，我们总结了有关原发性和次要耐药性Toher2靶向治疗的机制的可用数据，以及治疗HER2-阳性晚期胃癌对Trastuzumab的抗药性的挑战。此外，我们描述了新的非侵入性筛选技术的预后价值，当前的新型药物的发展，例如US HER2抗体 - 药物轭和双特异性抗体以及具有抗肿瘤活性的策略。
DATROWAY在日本批准HR阳性，HER2阴性乳腺癌
Press Release DATROWAY ® Approved in Japan as the First TROP-2 Directed Therapy for Patients with Previously Treated Unresectable or Recurrent HR Positive, HER2 Negative Breast Cancer • First global approval based on TROPION-Breast01 where DATROWAY significantly reduced the risk of disease progression or death by 37% versus chemotherapy • Second DXd antibody drug conjugate approved in Japan based on Daiichi Sankyo's DXD技术东京 - （2024年12月27日） - Daiichi Sankyo's（TSE：4568）Datroway®（Datopotamab deruxtecan）
抗体 - 药物偶联物：在治疗HER2乳腺癌方面的最新发展和曲妥珠单抗Deruxtecan。
ADC具有特定的结构，该结构已经过研究和设计，以克服先前由癌症药物引起的毒性副作用。它们的结构可以选择性地确保仅肿瘤细胞针对给药，从而最大程度地减少毒性。ADC是由单克隆抗体（MAB）构建的（图1）通过靶向在肿瘤细胞外部发现的抗原受体来有助于选择性。它们还包含负责MAB鉴定的肿瘤细胞细胞细胞凋亡的细胞毒性有效载荷（药物）（Li等，2019）。ADC中存在的细胞毒性有效载荷通常是由于只有少数ADC到达目标细胞而高效的。mAb和细胞毒性有效载荷是通过负责连接两个组件的化学连接器共价结合（Deslignière等，2022）。接头必须高度稳定，以确保ADC的降解，并且仅在肿瘤细胞内发生细胞毒性有效载荷。
针对GI/O蛋白耦合受体信号传导阻止HER2
引言乳腺癌是美国女性最常见的癌症，也是癌症死亡的第二常见原因。大约15％–20％的所有乳腺癌过表达ERBB2/HER2，因此被分类为HER2 +亚型，这与临床结果较差的攻击性癌症有关（1）。HER2是ERBB家族的成员，其中包括EGFR/ERBB1，ERBB2/HER2，ERBB3和ERBB4 - 所有跨膜受体酪氨酸激酶（参考文献2，3）。erbb2/her2没有已知的配体，但可以与EGFR或HER3（4）均匀地二聚二聚体或异二聚体。二聚体HER2激活了一个复杂的下游信号级联，主要由PI3K/AKT和MAPK途径组成（4）。HER2过度激活诱导乳腺肿瘤的形成，进展和转移。 HER2 +乳腺癌最成功的治疗方法是Her2靶向治疗（5）。 几种FDA-批准的抗HER2药物，包括人源化的单克隆抗体，曲妥珠单抗和HER2和EGFR的小分子双抑制剂，Lapatinib，显着改善了HER2 +乳腺癌患者的临床结果。 然而，最初对HER2靶向疗法反应的肿瘤最终会产生抗药性（5）。 为了改善晚期HER2 +乳腺癌的临床结果，开发新型治疗方法以提高HER2靶向治疗的功效至关重要。 GPCR是最大的细胞表面受体家族。它们由800多个调节大量生物学功能的成员组成（6）。 GPCR功能障碍推动了包括乳腺癌在内的许多肿瘤的发育和进展（7）。HER2过度激活诱导乳腺肿瘤的形成，进展和转移。HER2 +乳腺癌最成功的治疗方法是Her2靶向治疗（5）。几种FDA-批准的抗HER2药物，包括人源化的单克隆抗体，曲妥珠单抗和HER2和EGFR的小分子双抑制剂，Lapatinib，显着改善了HER2 +乳腺癌患者的临床结果。然而，最初对HER2靶向疗法反应的肿瘤最终会产生抗药性（5）。为了改善晚期HER2 +乳腺癌的临床结果，开发新型治疗方法以提高HER2靶向治疗的功效至关重要。GPCR是最大的细胞表面受体家族。它们由800多个调节大量生物学功能的成员组成（6）。GPCR功能障碍推动了包括乳腺癌在内的许多肿瘤的发育和进展（7）。转录组分析表明，乳腺癌细胞异常表达多个GPCR（8）。在多种乳腺癌分子亚型中，蛋白质组学分析鉴定了异常的GPCR激活（9）。
揭秘乳腺癌对抗 HER2 治疗的耐药性：HER2 空间分布问题
简单总结：乳腺癌是女性中最常见的癌症。约 15% 的乳腺癌存在 ERBB2 基因扩增和/或 HER2 蛋白过度表达，因此被归类为 HER2 阳性。然而，HER2 蛋白表达可能是异质性的，表现出不同的空间分布模式。这一特征也称为“空间异质性”，可能会影响 HER2 状态的治疗、反应和评估，最终影响最佳治疗策略。一些属于抗体-药物偶联物类的新型药物的活性可能代表着克服这一问题的机会。在这篇综述中，我们总结了有关 HER2 异质性和空间分布的现有证据，以及它们如何影响当前可用的治疗选择。
域间接头组成对针对 HER2 的 ABD 融合 Affibody-药物偶联物的生物分布的影响
1 瑞典乌普萨拉大学免疫学、遗传学和病理学系，751 85 乌普萨拉；tianqi.xu@igp.uu.se（TX）；maryam.oroujeni@igp.uu.se（MO）；vladimir.tolmachev@igp.uu.se（VT）2 瑞典皇家理工学院蛋白质科学系，Roslagstullsbacken 21，114 17 斯德哥尔摩，瑞典；jiezha@kth.se（JZ）；torbjorn@kth.se（TG）3 Affibody AB 科学与发展系，171 65 索尔纳，瑞典 4 俄罗斯托木斯克理工大学化学与应用生物医学科学研究学院肿瘤治疗学研究中心，634050 托木斯克，俄罗斯；trremar@mail.ru（MST）；bodenkovitalina@gmail.com（VB）； anna.orlova@ilk.uu.se (AO) 5 俄罗斯科学院托木斯克国立研究医学中心癌症研究所，634009 托木斯克，俄罗斯 6 俄罗斯联邦卫生部西伯利亚国立医科大学药物分析系，634050 托木斯克，俄罗斯；mvb63@mail.ru 7 国立托木斯克理工大学化学与应用生物医学科学研究学院，634050 托木斯克，俄罗斯 8 乌普萨拉大学药物化学系，751 23 乌普萨拉，瑞典 * 通讯地址：anzhelika.vorobyeva@igp.uu.se；电话：+46-70-838-74-87 † 这些作者对这项工作做出了同等贡献。
胚胎横纹肌肉瘤中的 ERBB2（HER2）扩增：罕见病例中的潜在治疗目标？
图 1 两例 ERBB2 扩增的横纹肌肉瘤 (RMS) 的形态学、免疫组织化学 (IHC) 和遗传特征。 (A) 病例 1 中 ERBB2 扩增子范围的全基因组视图 (顶部) 和详细视图 (底部)。 (B) Circos 图描绘了 17 号染色体 (病例 1) 中的结构变异。请注意 17q 染色体臂中两个扩增子之间的交换。17q 中的两个扩增子以红色注释。 (C) IHC 显示病例 1 (左) 和病例 2 (右) 中 HER2 (ERBB2) 蛋白的细胞质表达强烈。 (D) 17 例儿童 RMS 中 ERBB2 的 mRNA 表达水平；两例 ERBB2 扩增的病例的表达值比无扩增的 RMS 高 50 倍以上。y 轴显示 log2 转换中的表达值。 （E）对病例 1 的培养细胞的间期细胞核进行荧光原位杂交 (FISH)，表明扩增的序列被组织成双微体 (dmin)
激素受体和HER2作为乳腺癌的前瞻性分子标记的作用：更新
摘要本综述提供了有关当前方法，原理和作用机理，用于检测乳腺癌进展和复发预后的治疗性能分子标志物，包括雌激素受体（ER），孕激素受体（PR）和人类胚芽生长因子受体2（HERS 2）。的确，激素受体，即ER，PR，原癌基因HER2是基本的分子标记物，用于治疗实践，被识别和确定的预后因素和反应的预测指标。可以通过使用免疫疗法化学（IHC）和原位杂交（FISH）来检测这些标记，这些（FISH）是建立，更快且具有成本效益的检测方法的。这些分子标志物以及临床病理预后参数可以最好地预测癌症复发和进展的预后。最后，作为分子标记物的激素受体和HER2具有主要的治疗意义，并且有能力参与未来的药物开发技术。版权所有ª2020年，重庆医科大学。Elsevier B.V.这是CC BY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）下的开放访问文章。
HER2 适体结合氧化铁纳米粒子与 PDMAEMA-b-PMPC 涂层用于乳腺癌细胞
目的：合成HER2适体结合的氧化铁纳米粒子，表面包覆聚（2-（二甲氨基）乙基甲基丙烯酸酯）-聚（2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱）嵌段共聚物（IONPPPs）。方法：表征包括分子结构、化学组成、热稳定性、磁性、适体相互作用、晶体性质和微观特征。后续研究集中于IONPPPs用于体外癌细胞识别。结果：结果表明，二嵌段共聚物具有高生物相容性，浓度高达150 μ g / ml时无明显毒性。简便的涂层工艺产生了IONPP复合物，其具有13.27 nm的金属核和3.10 nm的聚合物涂层。用HER2靶向DNA适体进行功能化后，IONPPP通过磁化分离增强了对HER2扩增的SKBR3细胞的识别。结论：这些发现强调了 IONPPP 在癌症研究和临床应用中的潜力，并通过概念验证方法展示了诊断效果和 HER2 蛋白靶向性。
ORIC-114 是一种高选择性、脑渗透性 EGFR 和 HER2 抑制剂，具有同类最佳的特性
图 3.左图：体内疗效研究总结。上述所有研究中的剂量范围为每日 2 至 4 mg/kg，通过口服管饲法给药。肿瘤生长抑制 (TGI) 使用公式 TGI = [1 - (TVt f - TVt 0 ) / (TVc f - TVc 0 )] × 100% 计算，其中 TVt f 为最后一天或最后一天治疗组的平均肿瘤体积 (TV)，TVt 0 为治疗第 0 天治疗组的平均 TV，TVc f 为最后一天或最后一天对照组的平均 TV，TVc 0 为治疗第 0 天对照组的平均 TV。回归确定为最终肿瘤体积或生物发光读数小于研究开始时肿瘤体积或生物发光读数的动物百分比。右图：皮下植入的 HCC4006 通过口服管饲 (PO) 每天治疗一次 (QD)，持续 28 天。用卡尺测量肿瘤，并在指定日期对小鼠进行称重。使用动物的最终肿瘤体积计算完全缓解 (CR)，如果测量结果小于 30mm 3 则视为完全缓解。LoF，功能丧失；PDX，患者来源的异种移植；CDX，细胞系来源的异种移植；IC，颅内。