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文章 免疫检查点阻断联合 AbnobaViscum ® 疗法可提高晚期或转移性非小细胞肺癌患者的生存率
摘要：背景：癌症治疗的最新进展表明，免疫检查点阻断 (ICB) 加 Viscum album L. 疗法可提高晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的生存率。本研究的目的是调查与接受 ICB 和 abnobaViscum ® 联合治疗的 NSCLC 患者生存率改善相关的因素。方法：这项真实世界数据研究纳入了来自认可的网络肿瘤学登记处的晚期或转移性 NSCLC 患者，该研究遵守 ESMO-GROW 标准并获得伦理批准。使用 Kaplan-Meier 和多变量 Cox 比例风险分析比较了单独接受 ICB 治疗的患者和接受 ICB 加 abnobaViscum ® 联合治疗的患者之间的生存结果。结果：在 300 名患者中（中位年龄 68 岁；男女比例为 1.19），222 名患者仅接受 ICB 治疗（CTRL 组），78 名患者接受联合治疗（COMB 组）。COMB 组的总生存期显著延长 7 个月，而 CTRL 组则为 13.8 个月 vs. 6.8 个月，p = 0.005），COMB 组的生存率为 16.5%，而 CTRL 组为 8.0%。在接受一线 ICB 治疗的程序性死亡配体 1 阳性（≥1%）患者中，添加 abnobaViscum ® 可将调整后的死亡风险降低 75%（aHR：0.25；95%CI：0.11–0.60，p = 0.02）。结论：在 ICB 中添加 abnobaViscum ® 与晚期或转移性 NSCLC 患者的生存率显著相关，无论年龄、分期、东部肿瘤协作组状态、手术或放疗如何。潜在机制包括免疫调节、降低原发性 ICB 耐药性和肿瘤微环境改变。研究结果值得
职位描述 – 8c 组
关于 SNEE ICB：NHS 萨福克郡和东北埃塞克斯郡综合护理委员会 (ICB) 负责为我们的人口规划和购买医疗服务。该功能通常称为“委托”。为此，我们在 NHS England 设定的约 15 亿英镑的预算范围内开展工作，并与当地政府和我们地区的 NHS 提供商密切合作。我们的表现取决于我们整个当地健康和护理系统的运作情况，包括我们社区的健康结果。ICB 已将部分权力委托给在萨福克郡和东北埃塞克斯郡运营的三个健康和福祉联盟，以代表其行事。这是为了确保满足较小地方的需求。ICB 仍对其所有职能负责，包括其委托的职能。当地居民在 ICB 的运营中发挥着重要作用。我们依靠社区的经验和观点来帮助我们制定决策。
NHS西南伦敦综合护理委员会 我们在伦敦西南部NHS的五年计划 心理健康，学习障碍和自闭症住院质量转型计划
成员：指定和组织非执行会员Ruth Bailey（RB）非执行会员，SWL ICB Dick Sorabji（DS）非执行会员，SWL ICB Mercy Jeyasingham（MJ）非执行成员SWL ICB Martin Spencer（MS）非副官SWLICEB Execibe ICB ICB ICB ICB Execem swl（SB）SWL ICB Execl ICL ICL ICL ICL ICL ICL ICL SWL（SB） （JBY）SWL ICB执行医学总监。Helen Jameson（HJ）首席财务官，SWL ICB合作伙伴Vanessa Ford（VF）合作伙伴，心理健康服务公司（西南伦敦西南部和圣乔治心理健康信托基金会首席执行官）Jo Farrar（JF）合作伙伴社区服务公司（JF）合作伙伴社区服务公司（首席执行官Kingston Hospity Hospity NHS NHS NHS NHS NHS HOSTICY TRUCK＆HOUNSLOW＆HOUNSLOW＆HOUNSLOW NONCARE NHS NHS NHS NHS NHS NHS NHS NHS NHS NHS; （RD）地方当局合伙人（萨顿伦敦自治市镇）。Helen Jameson（HJ）首席财务官，SWL ICB合作伙伴Vanessa Ford（VF）合作伙伴，心理健康服务公司（西南伦敦西南部和圣乔治心理健康信托基金会首席执行官）Jo Farrar（JF）合作伙伴社区服务公司（JF）合作伙伴社区服务公司（首席执行官Kingston Hospity Hospity NHS NHS NHS NHS NHS HOSTICY TRUCK＆HOUNSLOW＆HOUNSLOW＆HOUNSLOW NONCARE NHS NHS NHS NHS NHS NHS NHS NHS NHS NHS; （RD）地方当局合伙人（萨顿伦敦自治市镇）。Dr Nicola Jones (NJ) Partner Member, Primary Medical Services (Wandsworth GP) James Marsh (JM) Partner Member, Acute Services (Group Chief Executive Officer St George's, Epsom and St Helier University Hospitals and Health Group) Place Members James Blythe (JBl) Place Member, Sutton (Managing Director Epsom & St Helier NHS Trust) Matthew Kershaw (MK) Place Member, Croydon (Chief Executive Officer and Place Based Leader for Health Croydon Healthcare Services NHS Trust) Dr Annette Pautz (AP) Place Member, Kingston (Kingston GP) Mark Creelman (MC) Place Member, Wandsworth (Executive Locality Lead, Merton, and Wandsworth) Ian Dodds (ID) Place Member, Richmond (Director of Children Services Royal Borough of Kingston upon Thames & London Borough of Richmond upon Thames) Attendees Jonathan Bates（JBA）首席运营官，SWL ICB Charlotte Gawne（CG）利益相关者与合作伙伴关系与传播的执行董事，SWL ICB Mike Jackson（MJ）参与者，地方当局（Thames＆Wandsworth in thames＆Wandsworth Council的Richmond联合首席执行官）观察员Alysssa Chase-Vilchez（Acv）
关于 NHS 资助的无麸质处方的咨询......
报告摘要 本报告旨在告知委员会，NHS 柴郡和默西塞德郡综合护理委员会 (ICB) 董事会在 2024 年 11 月 28 日的会议上 1 批准了一项建议，即 ICB 就停止在柴郡和默西塞德郡提供 NHS 资助的无麸质处方（面包和面包混合物）的提议开始一段公众咨询期。 ICB 有责任与地方当局健康和概览审查委员会 (HOSC) 接洽，以寻求确认 HOSC 是否认为该提议是对 NHS 服务的重大改变。 如果 HOSC 确认了这一点，则这将触发 ICB 正式与 HOSC 协商的要求，符合 2006 年 NHS 法案第 244 条第 2 款的规定（经 2022 年《健康和护理法案》修订）。 委员会被要求考虑并确定该提案是否代表了重大发展或变化。
2023/24的收入融资和合同指南
合同。一旦确认代表团，通过在2023年4月1日或之后签署委托协议的签名，NHS England将通过商定合同将特定职能传递给每个受影响的ICB；这是在NHS标准合同的一般条件12下允许的，将通过NHS英格兰发出合同通知，按照代表团协议规定。同时，NHS England将向每个受影响的提供商通知每个ICB的职能以及有关哪些服务/人口的功能。受影响的合同既不需要新近ICB或变化以反映委派。
不匹配修复缺乏不足以引起肿瘤免疫原性
DNA不匹配修复缺乏（MMRD）与高肿瘤突变负担（TMB）以及对免疫检查点阻滞（ICB）治疗的敏感性有关。尽管如此，大多数MMRD肿瘤对ICB的反应不持久，并且有关这些肿瘤中免疫监视和TMB的关键问题仍然存在。在本研究中，我们开发了MMRD肺和结肠癌的自围小鼠模型。令人惊讶的是，这些模型没有显示出T细胞浸润或ICB响应增加，我们证明这是突变的大量肿瘤内异质性的结果。此外，我们发现免疫监视塑造了克隆建筑，而不是新抗原的整体负担，并且针对亚克隆新抗原的T细胞反应被钝化。最后，我们证明了克隆人但没有下克隆的新抗原负担预测了MMRD胃癌和结直肠癌的临床试验中的ICB反应。这些结果为理解高TMB的癌症的免疫逃避提供了重要背景，并对旨在增加TMB的疗法具有重大影响。
将基因组生物标志物结合起来指导非小细胞肺癌Joris van de haar 1,2,3，Joanne M. Mankor 4，Karlijn Hummelink 5
摘要◥目的：在非小细胞肺癌（NSCLC）中指导免疫检查点阻断（ICB）治疗的STK11，KEAP1和EGFR改变的临床值仍然有争议，因为一些拟议的抗药性生物标志物显示出耐用的ICB反应。这种疾病迫切需要更多特定的组合生物标志物方法。ExperimentalDesign: Todevelopacombinatorialbiomarkerstra- tegy with increased speci fi city for ICB unresponsiveness in NSCLC, we performed a comprehensive analysis of 254 patients with NSCLC treated with ligand programmed death-ligand 1 (PD-L1) blockade monotherapy, including a discovery cohort of 75 patients subjected to whole-genome sequencing (WGS), and独立的验证队列，由169名患者进行肿瘤非正式面板序列。在低（<10 muts / mb）或高（≥10cuts / mb）肿瘤突变负担（TMB）的背景下，评估了STK11 / KEAP1 / EGFR改变的特定级别的ICB反应性。
胞质DNA积累通过独立于STING的途径促进乳腺癌免疫原性
抽象背景免疫检查点阻滞（ICB）已彻底改变了癌症治疗。但是，仅ICB仅在一小部分乳腺癌患者中显示出受益。最近的研究表明，靶向DNA损伤反应的药物可以提高ICB的功效并促进胞质DNA积累。然而，最近的临床试验表明，这些药物与血液学毒性有关。迫切需要更有效的治疗策略。使用多重免疫组织化学染色，将原发性三重阴性乳腺癌肿瘤染色用于胞质单链DNA（ssDNA）。为了增加胞质ssDNA，我们遗传沉默的Trex1。使用鼠类乳腺癌模型评估了肿瘤胞质囊在促进肿瘤免疫原性和抗肿瘤免疫反应中的作用。结果，我们发现肿瘤性胞质ssDNA与乳腺癌三重阴性乳腺癌患者的肿瘤淋巴细胞相关。TREX1缺乏通过DDX3X触发了与STING无关的先天免疫反应。由于Trex1缺失引起的肿瘤中的胞质ssDNA积累足以大大提高ICB的疗效。我们进一步确定了胞质ssDNA诱导剂CEP-701，该溶剂将乳腺肿瘤敏感到ICB，而没有与抑制DNA损伤反应有关的毒性。结论这项工作表明，胞质ssDNA积累促进了乳腺癌的免疫原性，并且可能是一种新型的治疗策略，可以提高ICB毒性的疗效。
STAT1-GSDME 焦亡回路的药理激活增强了肝细胞癌的表观遗传免疫治疗
摘要 背景 基因组筛查发现，在对免疫检查点阻断 (ICB) 有耐药性的肿瘤中存在干扰素-γ (IFN γ) 通路缺陷。然而，其非突变调控和治疗发展的可逆性仍不太清楚。 目的 我们旨在鉴定与 ICB 耐药性相关的可用药组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)，并开发一种针对肝细胞癌 (HCC) 患者的易于转化的联合治疗方法。 设计 我们通过单细胞 RNA 测序将来自 pembrolizumab 试验 (NCT03419481) 的 HCC 患者的预后结果与所有 HDAC 亚型的肿瘤细胞表达相关联。我们使用免疫分析、单细胞多组学和染色质免疫沉淀测序研究了选择性 HDAC 抑制在 4 种 ICB 耐药原位和自发模型中的治疗效果和作用机制，并通过基因调控和共培养系统进行验证。结果 HDAC1 / 2 / 3 表达较高的 HCC 患者表现出 IFN γ 信号传导缺陷，并且在 ICB 治疗中生存率较差。选择性 I 类 HDAC 抑制剂 CXD101 的短暂治疗使 HDAC1/2/3 高肿瘤对 ICB 疗法重新敏感，导致 CD8 + T 细胞依赖性抗肿瘤和记忆 T 细胞反应。从机制上讲，CXD101 与 ICB 协同作用，通过增强染色质可及性和 IFN γ 反应基因的 H3K27 过度乙酰化来刺激 STAT1 驱动的抗肿瘤免疫。肿瘤内募集 IFN γ + GZMB + 细胞毒性淋巴细胞进一步促进 CXD101 诱导的 Gasdermin E (GSDME) 的裂解，从而以 STAT1 依赖的方式触发细胞焦亡。值得注意的是，GSDME 的缺失模仿了 STAT1 敲除，通过阻止细胞焦亡和 IFN γ 反应消除了 CXD101-ICB 联合疗法的抗肿瘤功效和生存益处。结论我们的免疫表观遗传策略利用 IFN γ 介导的网络来增强癌症免疫循环，揭示了自我强化的 STAT1-GSDME 细胞焦亡回路作为正在进行的 II 期试验的机制基础，以应对 ICB 耐药性（NCT05873244）。
CTLA4 阻断可消除 KEAP1/STK11 相关的对 PD-(L)1 抑制剂的耐药性
对于晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者，与单独使用 PD-(L)1 抑制剂治疗相比，使用 CTLA4 抑制剂和 PD-1 或 PD-L1 抑制剂（下称 PD-(L)1 抑制剂）的双重免疫检查点阻断 (ICB) 具有更高的抗肿瘤活性和免疫相关毒性。然而，目前还没有经过验证的生物标志物来确定哪些患者会受益于双重 ICB 1,2 。我们在这里表明，在随机 III 期 POSEIDON 试验中，当将 PD-L1 抑制剂 durvalumab 和 CTLA4 抑制剂 tremelimumab 的双重 ICB 添加到化疗中时，患有 STK11 和/或 KEAP1 肿瘤抑制基因突变的 NSCLC 患者可从临床受益，但不能从单独使用 durvalumab 中受益 3 。公正的基因筛选发现，这两种肿瘤抑制基因的缺失是导致 PD-(L)1 抑制耐药的独立驱动因素，并表明 Keap1 的缺失是双重 ICB 疗效的最强基因组预测因子——这一发现在几种 Kras 驱动的 NSCLC 小鼠模型中得到证实。在小鼠模型和患者中，KEAP1 和 STK11 的改变都与不良的肿瘤微环境有关，其特征是抑制性髓系细胞占优势、CD8 + 细胞毒性 T 细胞耗竭，但 CD4 + 效应亚群相对保留。双重 ICB 强效作用于 CD4 + 效应细胞，并将肿瘤髓系细胞区室重新编程为表达诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 的杀瘤表型，其与 CD4 + 和 CD8 + T 细胞一起发挥抗肿瘤功效。这些数据支持使用双重 ICB 化学免疫疗法来减轻患有 STK11 和/或 KEAP1 改变的 NSCLC 患者对 PD-(L)1 抑制的耐药性。