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DNA不匹配修复缺乏（MMRD）与高肿瘤突变负担（TMB）以及对免疫检查点阻滞（ICB）治疗的敏感性有关。尽管如此，大多数MMRD肿瘤对ICB的反应不持久，并且有关这些肿瘤中免疫监视和TMB的关键问题仍然存在。在本研究中，我们开发了MMRD肺和结肠癌的自围小鼠模型。令人惊讶的是，这些模型没有显示出T细胞浸润或ICB响应增加，我们证明这是突变的大量肿瘤内异质性的结果。此外，我们发现免疫监视塑造了克隆建筑，而不是新抗原的整体负担，并且针对亚克隆新抗原的T细胞反应被钝化。最后，我们证明了克隆人但没有下克隆的新抗原负担预测了MMRD胃癌和结直肠癌的临床试验中的ICB反应。这些结果为理解高TMB的癌症的免疫逃避提供了重要背景，并对旨在增加TMB的疗法具有重大影响。
不匹配修复缺乏不足以引起肿瘤免疫原性
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