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癌症免疫疗法反应在淋巴结切除后持续
淋巴运输促进了肿瘤淋巴结（TDLN）中癌症抗原的表现，从而导致T细胞活化并产生全身性抗肿瘤免疫监测。在临床实践中，LNS的手术去除以控制癌症的进展是常规的。 但是，删除TDLN是否会损害免疫检查点阻滞（ICB）仍然存在争议。 我们的分析表明，黑色素瘤患者在LN解剖后仍对PD-1检查点阻滞有反应。 在鼠类黑色素瘤和乳腺癌模型中完全LN切除后，我们能够概括对ICB的持续反应。 从机械上讲，在TDLN解剖后，可溶性抗原和携带的树突状细胞被转移到非直接肿瘤排出的LN（非TDLN）。 一致地，原发性肿瘤和TDLN切除术后头颈癌患者的强大ICB反应与远处区域的反应性LN相关。 这些发现表明，非TDLN足够补偿了直接TDLN的去除并维持对ICB的反应。在临床实践中，LNS的手术去除以控制癌症的进展是常规的。但是，删除TDLN是否会损害免疫检查点阻滞（ICB）仍然存在争议。我们的分析表明，黑色素瘤患者在LN解剖后仍对PD-1检查点阻滞有反应。在鼠类黑色素瘤和乳腺癌模型中完全LN切除后，我们能够概括对ICB的持续反应。从机械上讲，在TDLN解剖后，可溶性抗原和携带的树突状细胞被转移到非直接肿瘤排出的LN（非TDLN）。一致地，原发性肿瘤和TDLN切除术后头颈癌患者的强大ICB反应与远处区域的反应性LN相关。这些发现表明，非TDLN足够补偿了直接TDLN的去除并维持对ICB的反应。
Caf-巨噬细胞串扰肿瘤微环境...
抽象背景腹膜转移是胃癌最常见的转移模式。胃癌腹膜转移（GCPM）的预后较差，对常规治疗的反应较差。最近，免疫检查点封锁（ICB）在治疗GCPM方面表现出了良好的功效。最佳响应者的分层和ICB疗法的抵抗机制的阐明非常重要，并且仍然是主要的临床挑战。设计我们进行了II期试验，涉及用ICB（Sintilimab）与化学疗法结合的GCPM患者。收集了来自患者的原发性肿瘤，GCPM和外周血的样品进行单细胞测序，以全面解释GCPM的肿瘤微环境及其对免疫疗法疗效的影响。结果GCPM生态系统协调与原发性GC不同的独特免疫抑制模式，该模式由基质 - 乳糖叶菌组成，由SPP1+肿瘤相关的巨噬细胞（TAMS）和血栓形成蛋白2（THBS2）+Matrix Cancer-Cancer-Cancer-Isspatied Fibrobrobrobloblasts（McAfts）组成。因此，该基质乳突串扰是GCPM患者ICB耐药性的主要介体。从机理上讲，累积的THB2+MCAF促进了腹膜特异性组织居民巨噬细胞的募集，并通过补体C3及其受体C3A受体1（C3AR1）转化为SPP1+TAM，从而形成了原生质层状质基质丝状丝状niche。阻塞C3-C3AR1轴均破坏了基质乳突串扰，从而显着提高了ICB在体内模型中的益处。结论我们的发现提供了与GCPM患者ICB耐药性相关的细胞组成的新分子肖像，并有助于优先考虑治疗候选者以增强免疫疗法。
巴克莱投资银行
1 iCB现货存款余额如H124 | 2公司贷款收入包括对冲风险保护和杠杆融资标记的成本| 3内部报告收入|每个内部分类的4优先投资银行和ICB客户| 5截至2023年12月的波士顿咨询小组分析| 6 FI METRIX 2023全球交易银行调查| 7联合＃1基于COAMITION GREENWICH客户的声音 - 2023年欧洲大型公司银行研究| 8大型投资银行客户的比例，每个内部分类系统，如2024年2月20日的投资者更新所示|1 iCB现货存款余额如H124 | 2公司贷款收入包括对冲风险保护和杠杆融资标记的成本| 3内部报告收入|每个内部分类的4优先投资银行和ICB客户| 5截至2023年12月的波士顿咨询小组分析| 6 FI METRIX 2023全球交易银行调查| 7联合＃1基于COAMITION GREENWICH客户的声音 - 2023年欧洲大型公司银行研究| 8大型投资银行客户的比例，每个内部分类系统，如2024年2月20日的投资者更新所示|
排除CD8 T细胞从肿瘤上皮中排除在...
通过RNA-SEQ和MIF染色评估了来自100名NSCLC患者（NCT02534649）的100名NSCLC患者的肿瘤（NCT02534649），并用含有Panck，Col1a1，CD8和DDR的面板染色，然后进行图像分析（图。1 A，B）。 患者在肺腺癌（LUAD）和肺鳞状细胞癌（LUSC）中均匀分裂，以及对ICB治疗的反应者和非反应者。 根据肿瘤上皮和肿瘤基质中的CD8 T细胞密度计算连续免疫排除评分（IES）（图 1 c）。 CD8 T细胞密度（全肿瘤，肿瘤上皮和肿瘤基质）和IE在反应者与非反应器中进行了比较，并对生存率进行了评估，以鉴定ICB反应的潜在生物标志物。 在与ICB结果数据的独立肺癌队列中鉴定并测试了与IES相关的基因特征[4]。1 A，B）。患者在肺腺癌（LUAD）和肺鳞状细胞癌（LUSC）中均匀分裂，以及对ICB治疗的反应者和非反应者。根据肿瘤上皮和肿瘤基质中的CD8 T细胞密度计算连续免疫排除评分（IES）（图1 c）。CD8 T细胞密度（全肿瘤，肿瘤上皮和肿瘤基质）和IE在反应者与非反应器中进行了比较，并对生存率进行了评估，以鉴定ICB反应的潜在生物标志物。在与ICB结果数据的独立肺癌队列中鉴定并测试了与IES相关的基因特征[4]。
细胞质 DNA 积累通过 STING 独立途径促进乳腺癌免疫原性
摘要 背景 免疫检查点阻断 (ICB) 彻底改变了癌症治疗。然而，单独使用 ICB 仅对一小部分乳腺癌患者有益。最近的研究表明，针对 DNA 损伤反应的药物可提高 ICB 的疗效并促进细胞浆 DNA 积累。然而，最近的临床试验表明这些药物与血液学毒性有关。迫切需要更有效的治疗策略。方法 使用多重免疫组织化学染色对原发性三阴性乳腺癌肿瘤进行细胞浆单链 DNA (ssDNA) 染色。为了增加细胞浆 ssDNA，我们从基因上沉默了 TREX1。使用小鼠乳腺癌模型评估了肿瘤细胞浆 ssDNA 在促进肿瘤免疫原性和抗肿瘤免疫反应中的作用。结果我们发现肿瘤细胞浆 ssDNA 与三阴性乳腺癌患者的肿瘤浸润淋巴细胞有关。TREX1 缺乏通过 DDX3X 触发 STING 独立的先天免疫反应。由于 TREX1 缺失导致肿瘤细胞浆 ssDNA 积累足以显著提高 ICB 的疗效。我们进一步确定了一种细胞浆 ssDNA 诱导剂 CEP-701，它使乳腺肿瘤对 ICB 敏感，且没有与抑制 DNA 损伤反应相关的毒性。结论这项研究表明，细胞浆 ssDNA 积累可促进乳腺癌的免疫原性，可能是一种以最小的毒性提高 ICB 疗效的新型治疗策略。
联合远期计划 - 我们将如何实施2023年的战略
嵌入在我们的ICB操作模型中的是在某个地方交付。 我们交付的关键要素是通过与地方当局合作伙伴制定的地方的地方健康和福祉（JLHW）策略。 该计划包括每个JLHW的摘要，列出了我们每个地方如何在我们的总体ICB计划中工作并支持这些本地计划的交付。是在某个地方交付。我们交付的关键要素是通过与地方当局合作伙伴制定的地方的地方健康和福祉（JLHW）策略。该计划包括每个JLHW的摘要，列出了我们每个地方如何在我们的总体ICB计划中工作并支持这些本地计划的交付。
自 2025 年 4 月 1 日起授权进行专业调试
NHSE 已建立了专门的综合护理系统 (ICB) 和专门的专科护理机构 (有些涵盖多项服务线)。这些机构涵盖了广泛的服务，包括专门的癌症和心脏病服务、新生儿服务和成人重症监护。1.2 NHSE 在 2022 年 5 月的《综合护理系统内专业服务整合路线图》中阐述了将专业服务委托给综合护理系统的意图。2 1.3 最初的意图是让所有 ICB 从 2024 年 1 月 4 日起承担 59 项服务的委派，并开展了为该责任转移做准备的工作。1.4 随后，西南地区的七个 ICB 集体同意要求将转移日期推迟到 2025 年 1 月 4 日。NHSE 董事会于 12 月 23 日同意了这一点。三个地区确实在 24 日进行了转移，其余四个地区同意进行第二波转移。 1.5 西南地区继续按照联合委员会的安排，由 ICB 与 NHSE 地区团队合作，在 2024 年完成专业调试。 1.6 要委托的全部服务范围见附录 1。 1.7 本报告中包含的详细信息和决定涉及将 NSHE 的调试责任委托给 ICB，以提供附录 1 中的服务。本报告不讨论由 Somerset ICB 主办协作调试中心所涉及的风险和问题，也不讨论 Somerset ICB 竞标成为专业服务首席专员的任何行为。 1.8 这是一份中期报告，要求董事会同意首席专员模式，并在 2025 年 2 月正式签署之前注意委托的要素。 2. 拟议的调试模式 2.1 拟议的调试模式是联合委员会推荐的首席专员模式。制定该模型的一个基本驱动力是 DHSC 会计规则，该规则仅在预算由单个组织托管时才允许分担财务风险。 2.2 附录 2 列出了首席专员模型的细节以及治理方式。 2.3 该模型的主要特点是：- 2.3.1 整个地区都有预算风险分担安排。 2.3.2 风险由首席专员承担（他们不能要求在年度内补充预算）。相反，盈余不会回流到 ICB，任何盈余都可以由联合委员会根据其授权进行指示。 2.3.3 所有 ICB 都通过联合委员会设定年度授权，从而保持参与战略层面决策的能力。 2.3.4 现任 NHSE 员工组成的中央委托中心 (CCH) 负责日常管理投资组合，向首席专员负责，而首席专员则受联合委员会设定的授权指导。这使得 CCH 团队可以灵活地管理日常调试事宜。
免疫和癌代谢途径的交集在免疫疗法期间驱动癌症的过度增长
免疫检查点阻滞（ICB）可以对癌症产生持久的反应。我们和其他人发现，一部分患者在免疫疗法期间经历了矛盾的快速癌症进展。众所周知，肿瘤如何在ICB期间加速其进展。在某些临床前模型中，ICB引起过度进化疾病（HPD）。虽然免疫排除在违反直觉上具有抵抗力，但在ICB表现出可比水平的肿瘤浸润CD8 + T细胞和IFNγ-基因签名后，HPD和完全反应（CR）的患者（CR）具有抗性。有趣的是，患有HPD但没有CR的患者表现出肿瘤FGF2和β-链氨宁信号的升高。在动物模型中，T细胞衍生的IFNγ促进了肿瘤FGF2信号传导，从而抑制了PKM2活性并降低NAD +，从而导致SIRT1介导的β-蛋白酶脱乙酰基化的降低，并增强了β-蛋白酶乙酰化的乙酰化乙酰化，从而降低了tumormation的tumorgogment tumorgogment tumoggrogmproggomproggramenty。靶向IFNγ-PKM2-β -catenin轴可防止临床前模型中的HPD。因此，通过IFNγ-PKM2-β-catenin cascade的核心免疫原性，代谢和致癌途径的串扰是ICB相关的HPD的基础。
Arielle Elkrief博士MD MOHCCN研讨会2024年4月25日...
Chum Microbiome Center Mohccn同伙摘要摘要：背景和基本原理：现在被认为是癌症的标志，是对免疫检查点阻滞（ICB）的响应的关键决定因素，蒙特利尔大学医学总监，蒙特利尔大学医学主任助理教授。 因此，正在进行多种策略来改变非小细胞肺癌（NSCLC）和黑色素瘤患者的肠道微生物组，包括使用粪便微生物群移植（FMT）进行的持续和计划的临床试验。 然而，关于肿瘤微生物组在ICB活性中的作用的出现且仍有争议的领域尚不清楚。 因此，该项目旨在定义肿瘤微生物组及其与其他临床特征的关系，包括肿瘤免疫微环境和对ICB的反应。 目标：蒙特利尔大学医学总监，蒙特利尔大学医学主任助理教授。因此，正在进行多种策略来改变非小细胞肺癌（NSCLC）和黑色素瘤患者的肠道微生物组，包括使用粪便微生物群移植（FMT）进行的持续和计划的临床试验。然而，关于肿瘤微生物组在ICB活性中的作用的出现且仍有争议的领域尚不清楚。因此，该项目旨在定义肿瘤微生物组及其与其他临床特征的关系，包括肿瘤免疫微环境和对ICB的反应。目标：
诱导树突状细胞疫苗刺激有效的 CD4 T 细胞
摘要 背景 卵巢癌 (OC) 是一种高度致死的女性癌症，5 年总生存率为 48%。先前的研究将肿瘤微环境中的 IL-17 和 Th17 T 细胞的存在与 OC 患者生存率提高联系起来。为了确定 Th17 诱导疫苗是否对 OC 具有治疗效果，我们创建了一种小鼠 Th17 诱导树突状细胞 (DC) (Th17-DC) 疫苗模型，该模型通过刺激 IL-15 同时阻断骨髓来源的 DC 中的 p38 MAPK，然后进行抗原脉冲而产生。方法将 ID8 肿瘤细胞腹膜内注射到小鼠体内。小鼠单独用 Th17-DC 或常规 DC (cDC) 疫苗治疗，或与免疫检查点阻断 (ICB) 一起治疗。使用多种实验策略检查全身免疫、肿瘤相关免疫、肿瘤大小和生存期。结果 Th17-DC 疫苗与 cDC 疫苗相比，增加了肿瘤微环境中的 Th17 T 细胞，重塑了髓系微环境，并提高了小鼠的存活率。ICB 在 OC 中的疗效有限，但 Th17 诱导 DC 疫苗接种使其对抗 PD-1 ICB 敏感，通过克服 IL-10 介导的耐药性实现持久的无进展生存。Th17-DC 疫苗单独或与 ICB 联合使用时，其功效由 CD4 T 细胞而非 CD8 T 细胞介导。结论这些发现强调在 OC 治疗中使用生物相关的免疫调节剂（如 Th17-DC 疫苗）来重塑肿瘤微环境并增强对 ICB 治疗的临床反应。