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受体靶向双 pH 触发的细胞内蛋白质转移
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社论：对细胞内细菌的先天免疫力
人类免疫系统与细胞内细菌之间的战斗是一种复杂而有趣的生存和破坏舞蹈。先天免疫力，是人体针对入侵微生物的第一条防御线，在这种冲突中起着关键作用。本社论探讨了对抗细胞内细菌的先天免疫的机制和策略，强调了免疫系统在维持人类健康中的关键作用。先天免疫是对传染剂的非特定，快速和有效的反应。它依赖于对微生物（称为病原体相关的分子模式（PAMP）的保守分子模式的识别（1）。这种认可触发了一系列旨在消除威胁的免疫反应。先天性免疫对细胞内细菌的关键策略之一是检测和消除感染细胞的能力。此过程涉及通过模式识别受体（PRR）在吞噬细胞（例如巨噬细胞和树突状细胞（Sankar和Mishra））表面检测PAMP。PRR识别细菌成分并启动信号级联，从而导致细胞因子和其他免疫介质产生。这些细胞因子然后募集并激活其他免疫细胞以消除受感染的细胞。另一个重要的策略是抗菌肽（Duarte-Mata和Salinas-Carmona）靶向和破坏细胞内细菌。这些由各种免疫细胞产生的肽具有破坏细胞膜或干扰必需细胞过程的能力。一些抗菌肽甚至充当信号分子以协调免疫反应（Duarte-Mata和Salinas-Carmona）。凋亡是一种最近发现的机制，其先天免疫与细胞内细菌作斗争。此过程的特征是感染宿主细胞的裂解和细胞内含量的释放，这使免疫系统警告感染的存在（2）。凋亡是通过caspase-1激活引发的，响应于PAMP或与损伤相关的分子模式（DAMP）。caspase-1激活导致加油蛋白D的寡聚化，该dasdermin d在细胞膜中形成毛孔，从而导致细胞裂解。细胞内细菌或其成分通过这些毛孔触发
钙蛋白酶激活过程中钙蛋白酶抑制蛋白细胞内定位的变化
已研究了 Ca # + 依赖性蛋白水解系统的两个主要成分在人类神经母细胞瘤 LAN-5 细胞中的定位。使用识别 N 端钙蛋白酶抑制剂结构域的单克隆抗体，已显示这种抑制蛋白几乎完全局限于两个未被膜包围的颗粒状结构中。在其他人类和鼠类细胞类型中也发现了类似的钙蛋白酶抑制剂分布，这表明钙蛋白酶抑制剂聚集是一种普遍特性，而不是类神经元细胞的独有特性。大鼠肝脏匀浆过程中钙蛋白酶抑制剂活性释放的动力学证实了此类钙蛋白酶抑制剂聚集体的存在，这与细胞质蛋白的出现速率或膜包围细胞器的破坏不符。钙蛋白酶抑制剂分布受细胞内游离 Ca # + 增加的影响，这导致
通过 VEGF 结合螺旋进行靶向细胞内药物输送……
作为抗体-药物偶联物的新替代品，我们生成了“配体靶向”肽-药物偶联物 (PDC)，它利用受体介导的内吞作用进行靶向细胞内药物递送。PDC 与细胞外配体形成复合物，然后与细胞表面的受体结合，通过内吞途径刺激细胞内摄取。螺旋-环-螺旋 (HLH) 肽被设计为药物载体，并随机化以得到构象受限的肽库。噬菌体展示库针对血管内皮生长因子 (VEGF) 进行筛选，以产生结合肽 M49，其表现出强结合亲和力 (KD = 0.87 nM)。共聚焦荧光显微镜显示肽M49与VEGF及其受体形成三元复合物，然后通过VEGF受体介导的内吞作用被内化到人脐静脉内皮细胞（HUVEC）中。骨架环化的肽M49K与药物单甲基奥瑞他汀E结合，得到PDC，其抑制VEGF诱导的HUVEC增殖。HLH肽及其PDC具有作为靶向分子治疗新方式的巨大潜力。
由遗传
©作者2024。Open Access本文是根据Creative Commons Attribution 4.0 International许可获得许可的，该许可允许以任何媒介或格式使用，共享，适应，分发和复制，只要您对原始作者和来源提供适当的信誉，请提供与创意共享许可证的链接，并指出是否进行了更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的创意共享许可中，除非在信用额度中另有说明。如果本文的创意共享许可中未包含材料，并且您的预期用途不受法定法规的允许或超过允许的用途，则您需要直接从版权所有者那里获得许可。要查看此许可证的副本，请访问http://creativecommons.org/licenses/4.0/。Creative Commons公共领域奉献豁免（http://creativecommons.org/publicdomain/zero/zero/1.0/）适用于本文中提供的数据，除非在信用额度中另有说明。
用双重药物乳铁蛋白纳米颗粒靶向细胞内细菌
摘要：由于广泛的抗菌耐药性，微生物感染的治疗变得越来越艰巨。某些传染性细菌侵入并局部局部在宿主细胞内，保护细菌免受抗菌治疗和宿主的免疫反应，这一事实进一步加剧了治疗挑战。为了在细胞内生存中生存，这种细菌部署了与宿主细胞受体相似的表面受体，以隔离铁，这是一种从宿主铁结合蛋白（尤其是乳酸铁蛋白和转移蛋白）中的毒力的必不可少的营养素。在这种情况下，我们旨在靶向巨噬细胞和细菌表达的乳铁蛋白受体。因此，我们准备并表征了乳铁蛋白纳米颗粒（LF-NP），其中载有抗菌天然生物碱，小berberine或sanguinarine的双重药物组合，以及万古霉素或咪毕林。我们观察到，分化的THP-1细胞对药物载荷的LF-NP摄取增加，荧光细胞比例最高为90％，在存在游离乳铁蛋白的情况下，荧光细胞的摄取量增加到约60％，表明LF-NPS的靶向能力。与游离药物组合相比，封装的抗生素药物鸡尾酒有效清除了金黄色葡萄球菌（纽曼菌株）。然而，封装的药物和游离药物都表现出对难以治疗的脓肿（光滑变体）的抑菌作用。总而言之，这项研究的结果证明了乳铁蛋白纳米颗粒对靶向抗生素药物鸡尾酒的靶向递送的潜力。关键字：细胞内细菌，乳铁蛋白纳米颗粒，靶向药物递送，药物组合，纳米医学
细胞内递送 CRISPR-Cas9 RNP 以用于医疗应用
• 可以进行DNA编辑的工具 • 由Cas9蛋白和gRNA组成 • gRNA识别并切割目标序列。 • 切割的序列主要通过末端连接（NHEJ）或同源重组（HDR）进行修复 • NHEJ容易发生缺失和突变等错误→适用于基因缺失 • HDR可以根据供体DNA的设计引入所需的序列。
放大细菌性acanthamoeba分离株的细胞内微生物组组成
Acanthamoeba是一种在水和土壤中的自由活动的变形虫，是一种新兴的病原体，引起严重的眼部感染，称为Acanthamoeba角膜炎。在其自然环境中，Acanthamoeba作为环境异养捕食者的双重功能，并为一系列抵抗消化的微生物提供了双重宿主。我们的目标是表征系统发育不同的acanthamoeba spp的细胞内微生物。在澳大利亚和印度通过直接从变形虫中测序16S rRNA扩增子。通过原位杂交和电子显微镜进一步证实了细胞内细菌的存在。在评估的51个分离株中，有41％的细胞内细菌聚集在四个主要的门中：假单胞菌（以前称为proteobacteria），杆菌（以前称为拟杆菌），拟杆菌菌，放线症（先前称为actinobacteria）和杆菌（先前已知的杆菌）（以前已知）（以前已知）（以前已知）（以前已知）。线性歧视分析效应尺寸分析确定了样本类型之间的不同微生物丰度模式；假单胞菌物种在澳大利亚角膜分离株中丰富（p <0.007），肠杆菌在印度角膜分离株中显示出更高的丰度（p <0.017），而在澳大利亚水分离株中，细菌含量丰富（p <0.019）。来自印度和澳大利亚的角膜炎患者的acanthamoeba分离株的细菌β多样性显着差异（p <0.05），而α多样性并没有根据原产国或隔离来源而变化（p> 0.05）。与临床分离株相比，在水分离株中鉴定出更多样化的细胞内细菌。共聚焦和电子显微镜证实了经历了二进制裂变宿主内二元裂变的细菌细胞，表明存在可行的细菌。这项研究阐明了Acanthamoeba中同胞生活方式的可能性，从而强调了其作为潜在人类病原体的掩体和载体的关键作用。
细胞外囊泡的多模式工程，以有效的细胞内蛋白质递送
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2024年4月22日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.04.30.535834 doi：Biorxiv Preprint
天然古细菌伴侣中细胞内和细胞内DNA甲基化的相互作用
抽象的DNA甲基化在所有生命领域都具有多种功能。在这项研究中，我们研究了三方二烷基卤代联盟中的古细菌甲基团。该联盟包括Haloferax Lucertense SVX82，Halorhabdus sp。svx81，以及一个来自dpann superphylum的纳米尺寸的纳米大小的古scultus svxnc。我们利用PACBIO SMRT和Illumina cDNA测序来分析来自不同组成的甲基甲基组学和转录组学的样品。内源性C TAG甲基化（典型的Haloferax）伴随着甲基化在其他四个基序中，包括GDG C HC甲基化，这是外尾疗特定的。我们对甲基化和未甲基化基序的分布的分析表明，自phat甲基化可能会影响基因调节。Graga A G甲基化的频率在高度表达的基因中增加，而C C TTG和GTCG A GG甲基化可以与限制性修饰（RM）活性有关。一般而言，在该古代的演变过程中，RM活性可能已经降低，以平衡细胞免受入侵者的保护，在压力环境中自限制引起的DNA损伤的减少以及在极端条件下DNA交换的益处。我们的甲基甲基菌群（Cryo-ET）数据表明，我们的甲基甲基分析酶导出了其甲基转移酶，以甲基化Haloferax基因组，揭示了共生体与宿主之间的相互作用的新方面。