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隧道尽头的光明：非小细胞肺癌KRAS突变亚型的临床特征和治疗前景
肺癌是最常见的癌症死亡原因之一，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的85%。KRAS是RAS家族三种亚型之一，是与人类癌症相关的最常见致癌基因，并编码肿瘤中的关键信号蛋白。30%的NSCLC病例认为KRAS致癌突变是起始因素，占与驱动突变相关的NSCLC病例的最大比例。由于传统的小分子抑制剂难以有效抑制KRAS的相关功能，因此KRAS蛋白被称为“无药可用靶点”。然而，近年来，KRAS基因中一种常见突变——甘氨酸12突变为半胱氨酸（G12C）的发现，带来了共价抑制剂的设计和合成，为有效靶向KRAS提供了新的策略。本综述对KRAS的结构、功能、信号转导通路等进行了综述，并讨论了NSCLC中KRAS突变亚型（特别是G12C、G12V、G12D）可用的治疗策略和潜在的治疗前景，为NSCLC治疗中选择KRAS突变亚型提供参考。
胰腺腺癌患者 KRAS 野生型肿瘤的分子特征
利益冲突：Philip A. Philip：酬金 - Array BioPharma；AstraZeneca；Bayer；Blueprint Medicines；Celgene；Ipsen；Merck；syncore；TriSalus Life Sciences 咨询或顾问角色 - Celgene；Daiichi Sankyo；Ipsen；Merck；syncore；Taiho Pharmaceutical；TriSalus Life Sciences 演讲局 - Bayer；Celgene；Incyte；Ipsen；Novartis 研究资金 - Advanced Accelerator Applications (Inst)；ASLAN Pharmaceuticals (Inst)；Bayer (Inst)；boston biomedical (Inst)；Caris Life Sciences (Inst)；Caris Life Sciences (Inst)；Genentech (Inst)；halozyme (Inst)；Immunomedics (Inst)；incyte (Inst)；incyte (Inst)；Karyopharm Therapeutics (Inst)；Lilly (Inst)；Merck (Inst)；merus (Inst)；Momenta Pharmaceuticals (Inst)；novartis (Inst)； Plexxikon（研究所）；QED Therapeutics（研究所）；QED Therapeutics（研究所）；Regeneron（研究所）；Taiho Pharmaceutical（研究所）；Taiho Pharmaceutical（研究所）；TYME（研究所）；tyme（研究所）差旅、住宿、费用 - Abbvie；celgene；Rafael Pharmaceuticals（可选）无偿关系 - Caris MPI；Rafael Pharmaceuticals Ibrahim Azar：无利益冲突。Joanne Xiu：就业 - Caris Life Sciences Michael J. Hall：研究经费 - Ambry Genetics；AstraZeneca；Caris Life Sciences；Foundation Medicine；InVitae；Myriad Genetics 专利、版税、其他知识产权 - 我与几位 Fox Chase 研究人员共享一项专利，用于研究遗传性 CRC 基因的新方法（研究所）差旅、住宿、费用 - AstraZeneca；Caris Life Sciences；Foundation Medicine；Myriad Genetics 其他关系 - Caris Life Sciences；基础医学；Invitae；Myriad Genetics Andrew Eugene Hendifar： 咨询或顾问角色 - Abbvie；Celgene；Ipsen；Novartis；Perthera 研究资金 - Ipsen 差旅、住宿、费用 - Halozyme Emil Lou Honoraria - 波士顿科学；第一三共/UCB 日本 (Inst)；葛兰素史克；Novocure 咨询或顾问角色 - 波士顿科学；Novocure；Novocure；Novocure；Novocure 研究资金 - Novocure 差旅、住宿、费用 - 葛兰素史克（可选） 无偿关系 - Caris Life Sciences；Minnetronix Medical；NomoCan Jimmy J. Hwang：咨询或顾问角色 - 安进；安进；安进；安进；拜耳；拜耳；拜耳；拜耳；勃林格殷格翰；勃林格殷格翰；勃林格殷格翰；勃林格殷格翰；百时美施贵宝；百时美施贵宝；百时美施贵宝；百时美施贵宝；卡里斯卓越中心；卡里斯卓越中心；卡里斯卓越中心；卡里斯卓越中心；卫材；卫材；卫材；卫材；基因泰克/罗氏；基因泰克/罗氏；基因泰克/罗氏；基因泰克/罗氏；益普生；益普生；益普生；益普生；礼来；礼来；礼来；大宝制药；大宝制药；大宝制药；大宝制药演讲局 - 安进；安进；安进；安进；百时美施贵宝；百时美施贵宝；百时美施贵宝；百时美施贵宝；新基；新基；新基；基因泰克/罗氏；基因泰克/罗氏；基因泰克/罗氏；基因泰克/罗氏；益普生；益普生；益普生 研究资金 - 勃林格殷格翰 (Inst)；勃林格殷格翰 (Inst)；勃林格殷格翰 (Inst)；勃林格殷格翰 (Inst)；卡里斯卓越中心 (Inst)；卡里斯卓越中心 (Inst)；卡里斯卓越中心 (Inst) 龚军：酬金 - 安进；安斯泰来制药；临床大会顾问；爱思唯尔；Exelixis；QED 治疗学咨询或顾问角色 - 安进；安斯泰来制药； Clinical Congress Consultants；Elsevier；Exelixis；QED Therapeutics Rebecca Feldman：就业 - Caris Life Sciences Michelle Ellis：就业 - Caris Life Sciences Phil Stafford：就业 - Caris Life Sciences David Spetzler：就业 - Caris Life Sciences Moh'd M. Khushman：股票和其他所有权利益 - Aprea therapy；Blueprint Medicines；Daiichi Sankyo；Global Blood Therapeutics；Guardant Health；Halozyme Speakers' Bureau – AstraZeneca
针对非小细胞肺癌中驱动 KRAS 突变的有效药物组合
摘要：药物基因组学是一个快速发展的领域，其目标是为每位患者提供个性化治疗 1。此前，我们开发了新药机会计算分析 2 (CANDO) 平台，用于多尺度治疗发现，通过分析化合物与大型蛋白质库的相互作用，筛选出针对任何 3 适应症/疾病的最佳化合物。我们在 4 CANDO 5 平台内实施了全面的精准医疗药物发现流程，以确定哪些药物最有可能对非小细胞肺癌 (NSCLC) 的突变表型有效，其依据的假设是具有相似相互作用 7 特征（或特征）的药物将具有相似的行为，因此表现出协同作用。CANDO 8 预测 EGFR 抑制剂奥希替尼最有可能与四种 KRAS 抑制剂产生协同作用。 9 细胞增殖试验验证研究证实，奥希替尼与 10 ARS-1620（一种 KRAS G12C 抑制剂）和 BAY-293（一种泛 KRAS 抑制剂）联合使用，通过作用于突变型 KRAS 表现出协同作用，11 降低细胞增殖。我们的精准医疗管道可用于 12 识别能够与 KRAS G12C 抑制剂产生协同作用的化合物，并通过了解它们在蛋白质组学/相互作用组学尺度上的行为来评估它们 13 成为药物的可能性。14
2022; 13(11): 3209-3220. doi: 10.7150/jca.76695 综述 KRAS 作为胰腺癌临床精准诊断和治疗中的关键致癌基因
通讯作者: 程伟，医学博士，湖南省人民医院肝胆外科，湖南师范大学第一附属医院，湖南省长沙 410005。湖南省寄生虫病研究所附属湘岳医院，国家血吸虫病临床治疗中心，湖南省岳阳 414000。湖南师范大学胰腺疾病转化医学实验室，长沙 410005。电子邮箱：chengwei@hunnu.edu.cn。 陈康，博士，湖南省人民医院肝胆外科，湖南师范大学第一附属医院，湖南省长沙 410005。湖南师范大学胰腺疾病转化医学实验室，长沙 410005。电子邮箱：chenkang1029@foxmail.com。
为KRASG12C突变的非小细胞肺癌树立标杆
40 多年前，人们在几种不同的人类癌症中发现并描述了 KRAS 原癌基因的激活突变，包括胰腺癌、结直肠癌以及非小细胞肺癌 (NSCLC)。大约 25% 至 30% 的肺腺癌存在 KRAS 体细胞变异，是 NSCLC 中最常见的基因组驱动事件。1 在 NSCLC 的 KRAS 变异中，大约 13% 的肺腺癌存在 KRAS p.G12C 单核苷酸突变（第 12 个密码子的甘氨酸替换为半胱氨酸）。KRAS 突变的 NSCLC 通常与吸烟（现在或以前吸烟）、肿瘤细胞上程序性死亡配体 1 (PD-L1) 表达增加、肿瘤突变负荷增加以及肿瘤浸润淋巴细胞计数增加有关。综合起来，与 KRAS 野生型疾病相比，这些因素肯定与免疫检查点抑制剂对 KRAS 突变 NSCLC（特别是 KRAS p.G12C 亚型）的显著疗效相关。1,2
一名 EGFR 和 KRAS 突变且 PD-L1 阳性的晚期非小细胞肺癌患者受益于免疫治疗：病例报告
程序性细胞死亡蛋白1/程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1）免疫治疗是肺癌患者的另一种有效治疗选择，联合化疗、放疗和免疫治疗可有效提高包括肺癌在内的多种实体肿瘤的疗效和临床预后（8）。一项研究发现，仅有20%的非选择性患者对免疫治疗有反应（9）。PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）是预测免疫抑制剂疗效的生物标志物（10）。非小细胞肺癌患者存在PD-L1表达的异质性，其中33.7%的患者PD-L1阳性表达≥1%，10.8%的患者PD-L1阳性表达≥50%（11）。既往研究还显示，PD-L1的表达与肿瘤样本类型、切除与活检样本、活检组织学检查相关
使用共价抑制剂靶向 KRAS G12C
RAS 蛋白是小分子鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，可在非活性 GDP 结合状态和活性 GTP 结合状态之间循环。RAS 位于质膜内层，在生长因子的细胞外刺激下，通过受体酪氨酸激酶 (RTK)（如表皮生长因子受体 (EGFR)）的上游信号传导将其激活（图 1a）。生长因子激活 RTK 会诱导其 C 末端酪氨酸 (Tyr) 残基的自身磷酸化。这些磷酸酪氨酸残基可作为两种含 SH2 的衔接蛋白 SHC 和 GRB2 的结合位点，而 SHC 和 GRB2 又会将鸟嘌呤核苷酸交换因子 SOS 募集到膜上。SOS 与 RAS 共定位会导致 RAS 上的 GDP 与 GTP 交换，并激活下游信号传导（Aronheim 等人，1994 年）。然后，通过 RAS 的信号传导被 GTPase 活化蛋白 (GAP) 的活性终止，GAP 刺激 GTP 水解为 GDP，并释放磷酸盐 (Trahey & McCormick 1987, Xu et al. 1990)。在活性状态下，RAS 通过多种下游通路发出信号，包括 RAF/MEK/ERK 和 PI3K/AKT 等，以调节转录、翻译、增殖和存活（详见 Downward 2003）。
KRAS Q61H 突变使癌细胞获得对 SHP2 抑制的耐药性
携带不同 KRAS 突变的癌细胞对 SHP2 抑制的敏感性也不同。《自然通讯》最近发表的一项研究揭示了携带 KRAS Q61H 突变的癌细胞对 SHP2 抑制剂（SHP2i）的潜在耐药机制。1这项研究表明，KRAS Q61H 突变通过将 KRAS 与 SHP2 介导的上游核苷酸交换因子（鸟嘌呤核苷酸交换因子 [GEF]）/GTPase 活化蛋白 (GAP) 调控分离而使癌细胞对 SHP2i 产生耐药性，为治疗携带 KRAS Q61H 突变的癌症提供了新的见解。KRAS 是突变最常见的 RAS 亚型，是一种编码小 GTPase 转导蛋白的原癌基因。响应上游信号，KRAS 可以通过 GEF（例如 Son of Sevenless (SOS) 或 GAP）在无活性的二磷酸鸟苷 (GDP) 状态和活性的三磷酸鸟苷 (GTP) 状态之间切换。2 KRAS 突变主要发生在密码子 12、13 或 61，占 RAS 突变的 86%。特别是，谷氨酰胺 61 通过定位攻击水分子和稳定水解反应的过渡态，在催化过程中起直接作用。3,4 通常，突变的 KRAS 可通过影响 GAP 介导的 GTP 水解导致活性 GTP 结合的 KRAS 积累，从而导致 RAS – RAF – MEK – ERK 通路过度活化，并伴有不受控制的细胞增殖。4 KRAS 突变在许多人类癌症中很常见，尤其是胰腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌。值得一提的是，特定的 KRAS 突变可能导致肿瘤患者的不同预后和治疗反应。因此，KRAS 突变对癌症治疗研究人员提出了挑战。2,4,5 从历史上看，KRAS 一直被认为是“不可成药”的药物靶点，因为它不包含经典的可用于药物的小分子结合口袋。6 通过关闭致癌基因，已经开发出用于抗癌药物开发的间接和直接方法
标题 亚铁可激活药物偶联物在 KRAS 驱动的肿瘤中实现了有效的 MAPK 阻断
KRAS 突变导致四分之一的癌症死亡，而且大多数无法用药治疗。几种 MAPK 通路抑制剂已获 FDA 批准，但在充分抑制肿瘤细胞中的 RAS/RAF/MAPK 信号所需的剂量下耐受性较差。我们发现致癌 KRAS 信号在突变 KRAS 介导的转化早期和整个过程中诱导了亚铁 (Fe 2+ ) 积累。我们将 FDA 批准的 MEK 抑制剂转化为亚铁可激活药物偶联物 (FeADC)，并在肿瘤细胞中实现了有效的 MAPK 阻断，同时保留了正常组织。这一创新使得对肿瘤动物进行可持续、有效的治疗成为可能，通过肿瘤选择性药物激活，产生卓越的全身耐受性。亚铁积累是 KRAS 转化的一个可利用特征，而 FeADC 有望改善 KRAS 驱动的实体瘤的治疗。
Sotorasib 用于治疗先前治疗过的 KRAS G12C 突变……
最终评估文件 – Sotorasib 治疗既往接受过治疗的 KRAS G12C 突变阳性晚期非小细胞肺癌 第 10 页，共 19 页