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一名 EGFR 和 KRAS 突变且 PD-L1 阳性的晚期非小细胞肺癌患者受益于免疫治疗：病例报告
程序性细胞死亡蛋白1/程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1）免疫治疗是肺癌患者的另一种有效治疗选择，联合化疗、放疗和免疫治疗可有效提高包括肺癌在内的多种实体肿瘤的疗效和临床预后（8）。一项研究发现，仅有20%的非选择性患者对免疫治疗有反应（9）。PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）是预测免疫抑制剂疗效的生物标志物（10）。非小细胞肺癌患者存在PD-L1表达的异质性，其中33.7%的患者PD-L1阳性表达≥1%，10.8%的患者PD-L1阳性表达≥50%（11）。既往研究还显示，PD-L1的表达与肿瘤样本类型、切除与活检样本、活检组织学检查相关
2022; 13(11): 3209-3220. doi: 10.7150/jca.76695 综述 KRAS 作为胰腺癌临床精准诊断和治疗中的关键致癌基因
通讯作者: 程伟，医学博士，湖南省人民医院肝胆外科，湖南师范大学第一附属医院，湖南省长沙 410005。湖南省寄生虫病研究所附属湘岳医院，国家血吸虫病临床治疗中心，湖南省岳阳 414000。湖南师范大学胰腺疾病转化医学实验室，长沙 410005。电子邮箱：chengwei@hunnu.edu.cn。 陈康，博士，湖南省人民医院肝胆外科，湖南师范大学第一附属医院，湖南省长沙 410005。湖南师范大学胰腺疾病转化医学实验室，长沙 410005。电子邮箱：chenkang1029@foxmail.com。
利用小分子泛 KRAS 降解剂靶向癌症
作为高度协同（α= 479，表 S1）和高亲和力的三元复合物诱导剂（在没有或存在 KRAS G12D 的情况下，KD = 7 187 nM vs 15 nM）（图 1C，表 S1）。我们通过 SPR 正交证实了三元复合物的形成，三元复合物解离半衰期（t 1/2）为 159 s，平衡解离常数（KD ）为 20 nM（图 1D，表 S1）。化合物 2 剂量依赖性地降解 GP5d 细胞中的 KRAS G12D 10
KRAS 突变非小细胞肺癌的个性化治疗之路......
综述目的：总结Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物（KRAS）突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗和免疫治疗，并讨论正在进行的临床试验。近期发现：大约30%的NSCLC患者发生KRAS突变，是肺癌中第二常见的基因变异。40年来，它一直被认为是“无药可治的”，直到发现KRAS G12C的直接抑制剂。sotorasib和MRTX849等有前景的直接KRAS G12C抑制剂在经过一线治疗后，在KRAS G12C突变型晚期/转移性NSCLC患者中取得了突破性进展，显示出良好的抗肿瘤效果。继免疫检查点抑制剂（ICI）在NSCLC中取得成功后，许多携带KRAS突变的患者可以从ICI中受益。然而，由于疾病的异质性，患者的预后仍然不令人满意，为个性化治疗方案留下了空间，例如新的靶向治疗和其他治疗。摘要：在这篇综述中，我们旨在分析这些肿瘤的临床试验策略，从少数化疗方案转向靶向和免疫治疗，在 KRAS 突变 NSCLC 亚型的分子选择背景下。关键词：非小细胞肺癌，KRAS G12C 突变，靶向治疗，免疫治疗
通过新型 KRAS Switch-II 口袋突变和多克隆变异（以 RAS–MAPK 再激活为中心）获得对 KRASG12C 抑制的临床获得性耐药性
摘要 突变选择性 KRAS G12C 抑制剂，例如 MRTX849 (adagrasib) 和 AMG 510 (sotorasib)，已证明对 KRAS G12C 突变癌症（包括非小细胞肺癌 (NSCLC)）有效。然而，临床获得性耐药 KRAS G12C 抑制剂的潜在机制仍未确定。为了开始定义获得性耐药的机制谱，我们描述了一名患有 KRAS G12C NSCLC 的患者，该患者对 MRTX849 产生了多克隆获得性耐药，在四个基因（KRAS、NRAS、BRAF、MAP2K1）的连续无细胞 DNA 中出现了 10 种异质性耐药性改变，所有这些改变都汇聚在一起重新激活 RAS-MAPK 信号传导。值得注意的是，研究人员发现一种新的 KRAS Y96D 突变会影响 MRTX849 和其他非活性状态抑制剂结合的 switch-II 口袋，这种突变会干扰关键的蛋白质-药物相互作用，并在工程化和患者衍生的 KRAS G12C 癌症模型中产生对这些抑制剂的耐药性。有趣的是，一种功能独特的新型三重复合物 KRAS G12C 活性状态抑制剂 RM-018 保留了结合和抑制 KRAS G12C/Y96D 的能力，并且可以克服耐药性。
DLL3/CD3 IgG样T细胞Engager obrixtamig*（BI 764532）的I期试验对DLL3阳性肿瘤患者：LCNEC-L
1 MD Anderson癌症中心，德克萨斯大学，美国德克萨斯州休斯敦； 2比利时布鲁塞尔的Jules Bordet Institut； 3比利时Edegem的Antwerp大学医院； 4 Vall D'Hebron大学医院和西班牙巴塞罗那市肿瘤学研究所； 5英国曼彻斯特的Christie NHS基金会信托基金； 6美国德克萨斯州达拉斯的玛丽·克劳利癌症研究； 7 Boehringer Ingelheim International GmbH，德国比伯拉赫； 8 Boehringer Ingelheim International GmbH，Ingelheim Am Rhein，德国； 9根特大学医院，根特，比利时1 MD Anderson癌症中心，德克萨斯大学，美国德克萨斯州休斯敦； 2比利时布鲁塞尔的Jules Bordet Institut； 3比利时Edegem的Antwerp大学医院； 4 Vall D'Hebron大学医院和西班牙巴塞罗那市肿瘤学研究所； 5英国曼彻斯特的Christie NHS基金会信托基金； 6美国德克萨斯州达拉斯的玛丽·克劳利癌症研究； 7 Boehringer Ingelheim International GmbH，德国比伯拉赫； 8 Boehringer Ingelheim International GmbH，Ingelheim Am Rhein，德国； 9根特大学医院，根特，比利时
RAF/MEK 钳制 avutometinib (VS-6766) 通过垂直抑制 RAS、RAF 和 MEK 增强 KRAS G12C 和 G12D 抑制剂的抗肿瘤功效
KRAS G12C 是非小细胞肺癌 (NSCLC) 中最常见的 KRAS 突变 (约 13%) (1)。尽管 KRAS G12C 抑制剂 (G12Ci) sotorasib 和 adagrasib 已证明对 KRAS G 1 2C NSCLC 患者具有抗肿瘤活性 (2, 3) 并且现已获得 FDA 批准，但同时靶向 MAPK 通路中的多个节点可能对更深层次和更持久的反应最有利 (4, 5)。此外，MAPK 通路中的获得性突变在 G12Ci 进展时在临床上发生 (6-8)，并且 MAPK 通路抑制已被证明可以激活平行补偿通路，包括粘着斑激酶 (FAK) 作为适应性耐药机制 (9, 10)，共同支持临床联合用药的必要性。基于 G12Ci 的临床成功，目前正在开发几种 KRAS G12D 抑制剂 (G12Di)，因为 G12D 是胰腺癌 (~ 28%) 和结直肠癌 (~ 11%) 中最常见的 KRAS 突变 (1)。
通过未解决的内质网应激选择性靶向 KRAS 驱动的肺癌发生
简介肺癌是全球癌症死亡的主要原因，估计每年有超过 100 万人死于癌症 (1, 2)。不幸的是，肺癌的预后仍然不容乐观，5 年生存率约为 15% (3)。针对致癌驱动因素的分子靶向疗法取得了新进展，带来了重大突破，但 KRAS 的激活突变仍然无法用药 (4, 5)。主要通路（如 RAF/MEK/ERK 和 PI3K/AKT/mTOR 网络）受激活的 KRAS 调控，从而促进癌症存活。作为抗击肺癌的重要组成部分，我们需要更好地了解癌症生物学，并增加受益于癌症治疗的人群。Hippo 通路最早是在果蝇的组织生长基础上发现的，它是一种强大的调节器，可控制器官生长、细胞分化和组织稳态 (6)。高度相关的转录调节因子是相关蛋白 (YAP) 和具有 PDZ 结合基序的转录辅激活因子 (TAZ) 是细胞增殖和分化过程中结构和结构特征的基本来源 (7, 8)。近年来，YAP/TAZ 引起了广泛关注，因为它是多种癌症特征的触发因素，并且已证明 YAP/TAZ 活性对于发展、进展和转移至关重要 (9)。最近的研究将癌症中 YAP/TAZ 的复杂性与其他癌症相关因子和通路联系起来，例如 KRAS、APC、LKB1、异常 GPCR 信号和 WNT 信号 (10)。在肺癌中，YAP 的异常表达与对治疗药物的耐药性、癌症进展和转移到远处部位（例如淋巴结和脑）有关 (11, 12)。 Hippo 通路失调主要由细胞核中的 YAP 进行，研究表明，在约 65% 的非小细胞肺癌中，该通路会在细胞核中诱导生长调节通路 (13)。此外，肺癌患者中 YAP 表达升高与预后不良有关 (9, 14)。尽管最近在理解癌症领域的 YAP 方面取得了进展，但 YAP 在细胞或组织中在肺癌肿瘤发生中的作用仍有待探索。维替泊芬是一种用于眼科疾病光动力疗法的光激活化合物，具有
癌症
开发出新的替代疗法。多中心临床试验的令人满意的结果促使 KRAS G12C 抑制剂疗法最近获得批准。尽管 KRAS G12C 等位基因特异性药物极大地改善了 KRAS G12C 肿瘤患者的临床前景，特别是肺腺癌患者，其中 KRAS G12C 突变体与其他 KRAS 突变相比最为普遍，但必须克服不可避免的挑战，例如内在和获得性耐药性，以最大限度地发挥 KRAS G12C 抑制剂疗法的功效。最近的研究表明，补偿性信号通路（例如 PI3K/AKT/mTOR 通路）和表观遗传重编程（例如上皮间质转化 (EMT)）是介导对 KRAS G12C 抑制剂的内在耐药性的常见机制，而当癌细胞获得 KRAS 蛋白的二次突变，从而削弱 KRAS G12C 抑制剂的共价结合时，可能会产生获得性耐药性和随之而来的复发性疾病。识别和靶向 KRAS G12C 抑制剂耐药机制有望为有效治疗 KRAS G12C 突变型癌症患者提供新策略。
针对KRASG12C的突破
开发出新的替代疗法。多中心临床试验的令人满意的结果促使 KRAS G12C 抑制剂疗法最近获得批准。尽管 KRAS G12C 等位基因特异性药物极大地改善了 KRAS G12C 肿瘤患者的临床前景，特别是肺腺癌患者，其中 KRAS G12C 突变体与其他 KRAS 突变相比最为普遍，但必须克服不可避免的挑战，例如内在和获得性耐药性，以最大限度地发挥 KRAS G12C 抑制剂疗法的功效。最近的研究表明，补偿性信号通路（例如 PI3K/AKT/mTOR 通路）和表观遗传重编程（例如上皮间质转化 (EMT)）是介导对 KRAS G12C 抑制剂的内在耐药性的常见机制，而当癌细胞获得 KRAS 蛋白的二次突变，从而削弱 KRAS G12C 抑制剂的共价结合时，可能会产生获得性耐药性和随之而来的复发性疾病。识别和靶向 KRAS G12C 抑制剂耐药机制有望为有效治疗 KRAS G12C 突变型癌症患者提供新策略。