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布鲁顿酪氨酸激酶的初步疗效和安全性
1纪念斯隆·凯特林（Sloan Kettering）癌症中心，美国纽约，美国； 2梅奥诊所 - 美国佛罗里达州杰克逊维尔杰克逊维尔； 3意大利米兰的助理大都会大都会尼古尔达； 4 Weill Cornell Medicine，美国纽约，美国； 5UniveritàVita-Salute San Raffaele，意大利米兰； 6意大利米兰的Irccs Ospedale San Raffaele； 7德国杜塞尔多夫Arensia探索医学研究所； 8阿尔弗雷德医院和莫纳什大学，澳大利亚维克，墨尔本； 9澳大利亚新南威尔士州康科德大学悉尼分校的Concord遣返综合医院；美国马萨诸塞州波士顿的达纳 - 法伯癌研究所10； 11乌尔姆大学，德国乌尔姆； 12 Beigene（Shanghai）Co，Ltd，中国上海； 13美国加利福尼亚州圣马特奥市Beigene USA，Inc；皇家墨尔本医院和墨尔本大学，澳大利亚维克，墨尔本大学的彼得·麦卡勒姆癌症中心14号
抗 EGFR/BRAF 酪氨酸激酶抑制剂在甲状腺癌中的应用
上皮细胞肿瘤和恶性转化是一个多步骤过程。它包括染色体不稳定性 (CI)，即染色体数量和结构大体改变，如多体性/非整倍性、单体性和重排（即易位）在特定或大片染色体区域 (1, 2)。对于甲状腺癌，相应的滤泡上皮细胞显示染色体增加和丢失，以及特定基因扩增、突变或等位基因丢失 (3)。甲状腺癌包括广泛的不同组织学亚型，如乳头状甲状腺癌 (PTC)、滤泡性甲状腺癌 (FTC)、未分化甲状腺癌 (ATC) 和髓样甲状腺癌 (4)。每种病理实体都具有特定的细胞形态和遗传特征。表皮生长因子
共价蛋白激酶抑制剂的最新进展
1.1 共价抑制剂 大多数小分子药物通过与疾病相关靶标可逆、非共价结合实现其生物学效应。相反，药物化学家在很大程度上避免设计共价药物，这种药物通过化学反应与靶蛋白形成共价键。[1] 这是因为人们担心它们可能具有不加区分的反应性，怀疑会引发脱靶效应和特异药物反应。事实上，如果药物具有共价机制，它通常是偶然发现的。成功的共价药物就是例证，如乙酰水杨酸（阿司匹林）、β-内酰胺类抗生素、质子泵抑制剂（如奥美拉唑）或血小板凝集抑制剂氯吡格雷。[2] 然而，最近，精心设计的共价药物被证明可以与靶蛋白形成共价键。
胆碱激酶抑制剂 MN58b 和 RSM932A 增强...
摘要：肺癌是发达国家的主要死亡原因之一，非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的类型（占患者的 80%）。对于晚期 NSCLC，以铂类为基础的化疗是一线姑息治疗，但不到 5% 的患者能够延长生存期。最近，免疫疗法已被提议作为晚期 NSCLC 的标准治疗（SoC），无论是单一疗法还是与化疗联合使用。PD-L1 的表达水平是评估患者的唯一预测性生物标志物。虽然接受免疫治疗的患者中约有 30% 实现了 5 年生存，但相当一部分患者并没有从这种新的治疗方法中受益。因此，需要新的策略来改善临床结果。胆碱激酶 α（ChoK α）的表达水平在大量人类肿瘤中增加，包括 NSCLC 肿瘤，并且构成早期 NSCLC 患者的独立预后因素。因此，ChoK α 已被假定为癌症治疗中的一种新靶向药物。顺铂与胆碱激酶抑制剂等新型靶向药物的组合可以提高 NSCLC 患者的生存率和生活质量，并可以作为开发新治疗方法的基础。为此，我们开发了几种体外和体内方法来评估使用顺铂和 ChoK α 抑制剂的新型组合方案的抗肿瘤活性。我们的结果表明，NSCLC 预后因子 ChoK α 的特定抑制剂与铂类常规化疗的适当组合可能成为一种新的、有效的 NSCLC 患者治疗方法。这种新方法可能有助于降低与顺铂相关的毒性，因为尽管近年来 NSCLC 管理取得了进展，但总体 5 年生存率仍然很低。
Janus 激酶抑制剂治疗炎症性疾病
摘要 目的 Janus 激酶抑制剂 (JAKi) 已被批准用于治疗各种免疫介导的炎症疾病。目前已有 5 种药物获得许可，现在是时候根据对疗效和安全性的系统文献综述 (SLR) 总结当前对 JAKi 使用的理解了。 方法 指导委员会评估现有数据，随后由 29 人专家委员会审查，以制定共识声明，一旦决定开始 JAKi，该声明可能会为临床医生、患者和其他利益相关者提供帮助。委员会成员包括患者、风湿病学家、胃肠病学家、血液学家、皮肤科医生、传染病专家和卫生专业人员。SLR 向工作组通报了对照和开放临床试验、注册数据、 4 期试验和荟萃分析的情况。此外，还考虑了 SLR 搜索日期结束后监管机构对新化合物的批准和发出的警告。结果工作组商定并制定了四项一般原则和总共 26 点供考虑，这些要点分为六个领域，涉及适应症、治疗剂量和合并用药、禁忌症、治疗前筛查和风险、实验室和临床随访检查以及不良事件。根据 SLR 确定证据级别和建议强度，并对每个要点进行投票，在 10 分制中达到 8.8 到 9.9 之间的范围。结论该共识为重要治疗类别的有效性和安全性提供了证据评估，并为实际管理问题提供了指导。
Pan Aurora激酶抑制剂：有希望的目标 -
1 Aix-Marseille University，Inserm，MMG，13005 Marseille，法国； jean-camille.mattei@ap-hm.fr（J.C.M.）; corinne.bouvier2@ap-hm.fr（C.B.-L。）; Richardalexandre.rochwerger@ap-hm.fr（R.A.R.）; florence.duffaud@ap-hm.fr（F.D.）; solschwang@gmail.com（s.o.）; sebastien.salas@ap-hm.fr（S.S.）2 Aphm，h [hôpital-Nord，Orthop Service and Trauma，13015 Marseille，法国Marseille，法国3 APHM，HOR，Pital de la Timone，病理解剖学和神经病理学的服务服务doriane.barets@ap-hm.fr（D.B.）; nicolas.macagno@ap-hm.fr（N.M.）4 AIX-MARSELILLE大学，CNRS，INP，INP，Inst Neurophysiopathol，13005，法国Marseille，法国； mathieu.chocry@univ-amu.fr（m.c.）; philippe.morando@univ-amu.fr（P.M.）5 Inserm，UMR 1037，31077法国图卢兹； Frederic.Chibon.fr 6 Aphm，Hortial肿瘤学服务，13005年，法国Marseille，7 Aphm，h。 13005 Marseille，法国9 APHM，生物资源中心，13005法国马赛 *通信：Carine.jiguguet-jiglaire@univ-amu.fr;这样的。： + 33-（0）49-132-4444†这些作者对这项工作也同样贡献。‡这些作者是共同的作者。
在 NSCLC 中同时靶向 PIM 激酶和 PI3K/mTOR
1 爱尔兰都柏林圣詹姆斯医院三一转化医学研究所临床医学系；gillianmoore@rcsi.ie（GM）；lightnec@tcd.ie（CL）；elbais@tcd.ie（SE）；scuffe@stjames.ie（SC）2 爱尔兰都柏林皇家外科医学院药学与生物分子科学学院 3 爱尔兰都柏林圣詹姆斯医院组织病理学系；bradyl4@tcd.ie（LB）；snicholson@stjames.ie（SN）；stephen.finn@tcd.ie（SPF）4 爱尔兰都柏林圣詹姆斯医院心胸外科系；rryan@stjames.ie（RR）； kaosulli@me.com (KEO) 5 昆士兰科技大学亚历山德拉公主医院、转化研究所和生物医学科学学院、健康与生物医学创新研究所，布里斯班，昆士兰州 4102，澳大利亚；Kenneth_OByrne@health.qld.gov.au 6 西班牙国家癌症研究中心 (CNIO) 实验治疗计划，C/Melchor Fern á ndez Almagro 3，28029 马德里，西班牙；cblanco@cnio.es 7 Inflection Biosciences Ltd.，Blackrock Co.，都柏林，爱尔兰；moneill@inflectionbio.com 8 伦敦大学学院外科和介入科学系，伦敦 WC1E 6BT，英国；s.heavey@ucl.ac.uk * 通信地址：gatelyk@tcd.ie
将pikfyve激酶鉴定为多发性骨髓瘤
pikfyve抑制剂APY0201的细胞细胞毒性最初在无偏见的体外化学库筛查中鉴定出来。在所有25种测试的细胞系中确认了APY0201的活性，并且在100个离体患者衍生的主要样本中，有40％的活性在具有Trisomies且缺乏T的主要样品中的活性增加（11; 14）。在验证性筛选中进一步证明了pikfyve抑制剂的广泛抗肿瘤骨髓瘤活性，并且与PIKFYVE抑制剂YM201636和apilimod相比，APY0201的较高效力与nanaromalal cells-5％的5％和65％的均值相比，在中点半半浓度（EC 50）中，APY0201的效力较高。在APY0201治疗后在体外观察到溶酶体途径中基因的上调，尽管这些细胞作用与反应性并不很好。我们确认pikfyve抑制与溶酶体生物发生和自噬的主要调节剂EB的激活有关。此外，我们建立了一种测量自噬作为APY0201灵敏度的预测标记的测定法。总体而言，这些发现表明，pikfyve抑制剂的有希望的活性是损伤骨髓瘤中自噬的继发性，并提出了一种富集可能反应者的策略。
靶向 IKKα 激酶来阻止肿瘤进展和...
近年来，癌症治疗取得了长足进步，但治疗耐药性仍然是阻碍治疗充分起效的主要问题，也是患者复发和死亡的主要原因。据报道，多种激酶在癌症中过度激活，并诱导对当前疗法的耐药性。靶向激酶已被证明可用于克服化疗耐药性，从而改善患者预后。κB 激酶 α 抑制剂 (IKK α ) 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，最初被描述为核因子 κ B (NF- κ B) 通路中 IKK 复合物的一部分，该通路调节多种生理和病理生理过程，如免疫、炎症和癌症。然而，已证实 IKK α 亚基对于 NF- κ B 激活并非必需，并且负责多种促肿瘤功能。此外，我们还发现了 IKK α 激酶 IKK α (p45) 的核活性形式，它促进肿瘤生长和治疗耐药性，与典型 NF- κ B 无关。更好地了解耐药机制将有助于药物发现并提供新的有效疗法。在这里，我们回顾了最近关于 IKK α 在癌症发生、发展和耐药性方面的影响的出版物。
甲状腺癌中的激酶抑制剂 - 内分泌肿瘤学
目的：随着针对 VEGFR、BRAF、MEK、NTRK 和 RET 的激酶抑制剂的出现，甲状腺癌的治疗前景迅速发生了变化。我们提供了激酶抑制剂在甲状腺癌中的作用的最新综述，并讨论了即将进行的试验。设计和方法：对描述激酶抑制剂在甲状腺癌中的作用的现有文献进行了全面回顾。结果和结论：激酶抑制剂已成为转移性放射性碘难治性甲状腺癌患者的标准治疗方法。短期治疗可以重新使分化型甲状腺癌对放射性碘敏感，从而可能改善结果并避免长期使用激酶抑制剂带来的毒性。卡博替尼获批用于索拉非尼或仑伐替尼治疗失败后进展性放射性碘难治性分化型甲状腺癌的挽救治疗，这增加了可用的活性药物库。无论 RET 突变状态如何，凡德他尼和卡博替尼已成为转移性髓样甲状腺癌的主要治疗方法。赛帕替尼和普拉替尼是具有抗 RET 活性的强效选择性受体激酶抑制剂，彻底改变了髓样甲状腺癌和其他具有 RET 驱动突变的癌症的治疗模式。达拉非尼加曲美替尼用于治疗 BRAF 突变的间变性甲状腺癌为这种预后不佳的恶性癌症提供了有效的治疗选择。为了设计下一代甲状腺癌药物，未来的努力将需要集中在更好地了解激酶抑制的耐药机制，包括旁路信号和逃逸突变。