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基因编辑应用的创新LNP
本演示文稿在1995年的《私人证券诉讼改革法案》的含义中包含“前瞻性陈述”，其中涉及实质性风险和不确定性，包括有关公司的研发计划的陈述，以及公司计划的潜在优势和治疗潜力，包括Verve-201-201-201-201-2011年。本演示文稿中包含的所有陈述，除了历史事实的陈述外，包括有关公司战略，未来运营，未来财务状况，前景，计划和管理目标的陈述，都是前瞻性的陈述。单词“预期”，“相信”，“继续”，“可以”，“估计”，“期望”，“预期”，“打算”，“五月”，“计划”，“计划”，“潜在”，“预测”，“项目”，“项目”，“应该”，“目标”，“意志”，“意志”，“意志”和类似的表达方式，并不打算识别出远见的陈述，全部识别这些概述的陈述，这些陈述都包含这些识别的单词。任何前瞻性陈述均基于管理层对未来事件的当前期望，并受到许多风险和不确定性，这些风险和不确定性可能导致实际结果与此类前瞻性陈述中所提出的或暗示的陈述具有物质上和不利的差异。此外，本演示文稿中包含的前瞻性陈述代表了本文之日起的公司的观点，不应依靠代表公司的观点，截至此日期之后的任何日期。公司预计随后的事件和发展将导致公司的观点改变。这些风险和不确定性包括但不限于与公司有限的运营历史有关的风险；公司提交申请，其产品候选者的时间和能力；在临床试验中提高其候选产品；在预期的时间表上启动，注册和完成其正在进行的和将来的临床试验；正确估计公司候选产品的潜在患者人数和/或市场；在临床前研究和/或Verve-101和Verve-201的临床前研究和/或更早的临床试验中发现的阳性结果；在当前和将来的临床试验中预期的时间表下，推动其候选产品的开发；获得，维护或保护与其产品候选人有关的知识产权；管理费用；并筹集实现其业务目标所需的大量额外资本。讨论其他风险和不确定性以及其他重要因素，其中任何一个可能导致公司的实际结果与前瞻性陈述中包含的结果不同，请参见“风险因素”部分，以及对公司与证券和交易委员会的最新申请和公司交易所的最新申请，并在公司中对潜在风险，不确定性和其他重要因素进行讨论。但是，尽管公司可以选择在将来的某个时候更新这些前瞻性陈述，但该公司明确否认了任何这样做的义务。
利用双特异性抗体将 LNP 与细胞表面标志物结合，实现靶向 mRNA 递送
摘要 将 mRNA-LNP 有效递送至特定细胞类型仍然是 mRNA 疗法广泛应用过程中面临的主要挑战。传统的靶向方法包括修改脂质组成或对脂质纳米颗粒 (LNP) 的表面进行功能化，这会使制造变得复杂，改变纳米颗粒的大小、电荷和隐身性，影响其递送和免疫原性。在这里，我们提出了一种通用的靶向 mRNA-LNP 递送方法，该方法使用双特异性抗体 (BsAbs) 在 LNP 和细胞表面标志物之间建立桥梁。不是将靶向剂附着到纳米载体上，而是先施用 BsAbs，与靶细胞上的表面蛋白结合，然后将未修饰的 LNP 保留在受影响的组织中。我们证明了在体外和体内将 mRNA-LNP 有效且细胞类型特异性地递送至表皮生长因子受体 (EGFR) 和叶酸水解酶 1 (PSMA) 阳性细胞。该技术的灵活性是通过替换 BsAbs 的细胞靶向区域实现的，从而使得下一代靶向 mRNA 药物能够快速开发。
通过化学进化方法优化的一类新型 mRNA 脂质纳米粒子 (LNP)
2 优化合成核酸和蛋白质纳米载体：化学进化方法 ...................................................................................................... 16
脂质纳米颗粒以物理化学方式靶向肺部诱发凝血：机制与解决方案
脂质纳米颗粒 (LNP) 已成为行业中占主导地位的药物输送技术，有望输送 RNA 来上调或下调任何目标蛋白质。LNP 大多通过物理化学靶向技术靶向特定细胞类型或器官，其中 LNP 的脂质组成经过调整以找到具有所需趋向性的混合物。本文研究了肺趋向性 LNP，其器官趋向性源于含有阳离子或可电离脂质，从而赋予正的 zeta 电位。令人惊讶的是，这些 LNP 被发现会诱发大量血栓形成。这种血栓形成出现在肺部和其他器官中，并且研究表明，先前存在的炎症会大大加剧这种血栓形成。这种凝血是由各种含有阳离子脂质的制剂引起的，包括 LNP 和非 LNP 纳米颗粒，甚至是由不具有永久阳离子电荷的肺趋向性可电离脂质引起的。该机制依赖于 LNP 与纤维蛋白原结合并改变其构象，进而激活血小板和凝血酶。基于这些机制，设计了多种解决方案，使带正电荷的 LNP 能够靶向肺部，同时改善血栓形成。这些发现说明了必须尽早研究物理化学靶向方法的风险，并在仔细了解生物机制的情况下重新设计。
一种改善 siRNA 和 mRNA 系统输送的纳米引物
摘要：尽管人们对基因疗法有着极大的兴趣，但核酸的系统递送仍然面临巨大的挑战。要成功施用核酸，一种方法是将它们封装在脂质纳米颗粒 (LNP) 中。然而，静脉内施用的 LNP 大量积聚在肝脏中，并被网状内皮系统 (RES) 吸收。在这里，我们在 LNP 之前施用一种旨在暂时占据肝细胞的脂质体，即纳米引物。这项研究表明，用纳米引物预处理小鼠会降低 RES 对 LNP 的吸收。通过在肝细胞中快速积累，纳米引物提高了包裹人促红细胞生成素 (hEPO) mRNA 或因子 VII (FVII) siRNA 的 LNP 的生物利用度，分别导致更多的 hEPO 产生（增加 32%）或 FVII 沉默（增加 49%）。纳米引物的使用为改善 RNA 疗法的系统输送提供了一种新策略。关键词：mRNA、siRNA、脂质纳米颗粒、纳米载体、核酸疗法、纳米引物、Kup 细胞
EGFR 靶向可电离脂质纳米粒子增强体内 mRNA 向胎盘的递送
由于可电离脂质纳米粒子 (LNP) 在全身给药后主要在肝脏中积累，因此其作为体内核酸递送平台的全部潜力尚未实现，这限制了它们在以肝脏为中心的条件下的成功。用抗体靶向部分对 LNP 进行工程设计可以通过促进位点特异性 LNP 束缚并通过受体介导的内吞作用驱动 LNP 优先吸收到受体表达细胞类型中来实现肝外趋向性。源于胎盘功能障碍的产科疾病，例如先兆子痫，其特征是细胞受体过度表达，包括表皮生长因子受体 (EGFR)，这使得靶向 LNP 平台成为妊娠期间胎盘功能障碍的一种令人兴奋的潜在治疗策略。在此，通过对 LNP 进行工程设计，增加抗体功能化的密度，开发了一种 EGFR 抗体偶联的 LNP (aEGFR-LNP) 平台。在永生化胎盘滋养层细胞中体外筛选了 aEGFR- LNP，并在非妊娠和妊娠小鼠体内进行了筛选，并与非靶向配方进行了比较，以将抗体靶向的 mRNA LNP 递送至胎盘。与非靶向对应物相比，我们表现最佳的 LNP 具有中等密度的抗体功能化（1:5 aEGFR-LNP），可介导小鼠胎盘中 mRNA 递送量增加约两倍，EGFR 表达滋养层细胞中 LNP 摄取量增加约两倍。这些结果证明了抗体偶联 LNP 实现肝外向性的潜力，以及 aEGFR-LNP 促进 mRNA 递送至胎盘中 EGFR 表达细胞类型的能力。
利用 CRISPR 基因编辑突破界限
LNP 在货物类型和大小方面的灵活性、有限的不良反应以及与病毒载体相比更容易扩大规模，这些因素促使 LNP 作为运载工具的使用增加。可电离脂质是 LNP 的关键成分，其质量对于稳定高效的产品至关重要。即使是丰度极低的 N-氧化物杂质，由于难以完全阐明结构，也会导致遗传货物的功能丧失。此外，其他脂质衍生的杂质也会影响最终产品的质量，因此必须进行表征。
CNL工作计划2021-22
科茨沃尔德自愿守望者完成了位置和状况调查。完成计划后，将制定维护和更换（如果需要）。继续改善外部/区域关系，例如LAS，MPS，LEPS，LNPS AP MC JM JW SS MAR-22继续定期会议； 1-1S等。 清楚地证明了组织的工作和合作工作意愿。 愿景咨询确实有助于实现这一目标。LAS，MPS，LEPS，LNPS AP MC JM JW SS MAR-22继续定期会议； 1-1S等。清楚地证明了组织的工作和合作工作意愿。愿景咨询确实有助于实现这一目标。
脂质纳米粒子：一种用于临床应用的新型基因传递技术
脂质纳米粒 (LNP) 是一种新兴的药物制剂，可包覆核酸和蛋白质等生物分子，以及由两者制成的复合物 [ 1 – 3 ]。LNP 呈球形，在电子显微镜下可见。治疗性 LNP 的直径小于 100 纳米，由脂质和核酸等有效载荷组成。LNP 的最初想法源于脂质体，这是一种由磷脂和胆固醇制成的简单得多的脂质囊泡，体积比 LNP 大。脂质体是根据脂质双层理论基于细胞膜建模的。脂质体已用于研究水溶液中脂质的物理化学，并已研究其未来临床用途。为了制备脂质体，通常用旋转蒸发器干燥脂质，悬浮在水溶液中，然后用超声处理以获得呈乳状悬浮液的多层囊泡。现代的 LNP 更加复杂，主要由四种不同的脂质制成（表 1）。LNP 的制备程序可能与这些类似，但根据最近的研究结果进行了优化 [ 4 ]。在 LNP 制备过程中，脂质和 RNA 分别溶解在乙醇和酸性水溶液中。接下来，它们用工业用的自动化微流体设备或研究用的移液器混合。然后，通过透析去除乙醇。在大多数工业应用中，需要进行几种色谱纯化程序来提高最终 LNP 产品的真实性。根据 RNA 包封率、LNP 的直径、其 Zeta 电位和其他生物物理参数来检查最终的 LNP 成分。Zeta 电位表示 LNP 的稳定性。为了优化这些获得的参数，使用多分散性指数 (PDI) 来测量包括 LNP 在内的大分子的异质性；小于 0.1 的值通常被认为是优化条件。在配制 LNP 时，脂质的使用量远远超过 RNA（重量比约为 10:1）。
RNA递送的脂质纳米颗粒的视角
摘要在过去的二十年中，脂质纳米颗粒（LNP）在纳米医学，生物技术和药物递送领域中演变为有效的生物兼容和可生物降解的RNA递送平台。它们是新型的bionanomatials，可用于封装广泛的生物分子，例如mRNA，如Covid-19-19s mRNA疫苗的当前成功所证明的那样。因此，重要的是要对RNA传递的LNP进行观点，这进一步为希望在基于RNA的LNP领域工作的研究人员提供了有用的指导。此视角首先将制备LNP的方法提出来，然后引入关键表征参数。然后，总结了研究LNP的体外细胞实验，包括细胞选择，细胞活力，细胞缔合/摄取，内体逃逸及其功效。最后，讨论了动物选择，给药，剂量和安全性及其治疗功效方面的体内动物实验。作者希望这种观点可以为进入基于RNA的LNP领域的研究人员提供宝贵的指导，并帮助他们了解基于RNA的LNPS所需的关键参数。