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双膦酸盐的免疫相关表达谱——...
目的：研究双膦酸盐相关颌骨坏死（BRONJ）的免疫细胞和基因组图谱，挖掘潜在的小分子药物。方法与材料：从基因表达数据库（GEO）下载患有BRONJ的多发性骨髓瘤（MM）患者的基因组图谱。通过估计RNA转录本的相对亚群，通过细胞类型识别预测患者体内22种免疫细胞亚群的浸润。此外，识别BRONJ的差异表达免疫相关基因（DEMG），然后进行基因本体论和京都基因和基因组百科全书（KEGG）富集分析以进行功能注释。然后，基于DEGs通过连接图（CMAP）预测用于治疗BRONJ的潜在药物。结果：BRONJ患者中天然CD4+T细胞和M0巨噬细胞比例较高，静息肥大细胞、NK细胞和嗜酸性粒细胞比例下调（P < 0.05）。静息树突状细胞和γδT细胞呈正相关（r=0.93）。另外，从BRONJ表达谱的336个DEG中筛选出36个DEMG。GO富集分析显示，DEMG与肽基酪氨酸修饰、髓系白细胞迁移、白细胞趋化和趋化因子产生调控最相关（P<0.05）。KEGG分析显示DEMG主要与细胞因子-细胞因子受体相互作用、IL-17信号通路和NF-κB信号通路有关（P<0.05）。此外，在伴有ONJ的MM患者中筛选出12种小分子药物。结论：BRONJ中免疫细胞类型和免疫相关转录组不同组成的发现有助于解释MRONJ的发生、发展，为BRONJ的治疗提供了新的靶点。
AS03B 佐剂的安全性和免疫原性...
摘要。登革热病及其病原体登革热病毒 (DENV-1 – 4) 在热带和亚热带地区发病率很高。我们评估了试验性四价 AS03 B 佐剂登革热纯化灭活疫苗 (DPIV+AS03 B) 的三种给药方案。在这项 1/2 期观察者盲法安慰剂对照研究 (NCT02421367) 中，140 名健康成人按 1:1:2 的比例随机分配接受 DPIV+AS03 B，具体方案如下：0 – 1 个月 (M)、0 – 1 – 6 个月或 0 – 3 个月。参与者根据给药计划在 M0、M1、M3 和 M6 接受 DPIV+AS03 B 或安慰剂。主要目标是 1) 评估每次给药后 28 天 (D) 内 DPIV+AS03 B 的安全性； 2) 根据最后一次接种后 28 天对每种 DENV 类型 (DENV-1 – 4) 的中和抗体滴度，证明加强剂量 (0 – 1 – 6 M 对 0 – 1 M) 的附加值；并且，如果达到这一目标，3) 证明第一剂和第二剂之间间隔较长的好处 (0 – 1 M 对 0 – 3 M)。接种 DPIV+AS03 B 剂后，接种后 7 天内的不良事件 (AE) 往往比接种安慰剂更频繁；3 级 AE 的数量很少（DPIV+AS03 B 后为 £ 4.5%；安慰剂后为 £ 2.9%），各组之间没有明显差异。在每次接种后 28 天内，DPIV+AS03 B 后三剂（0 – 1 – 6 M）方案的意外不良反应发生率似乎高于两剂（0 – 1 M 和 0 – 3 M）方案。研究期间未报告与疫苗接种相关的严重不良反应，也未报告任何潜在的免疫介导疾病。所有三种方案均耐受性良好。两种主要免疫原性目标均已得到证实。0 – 3 M 和 0 – 1 – 6 M 方案比 0 – 1 M 方案更具免疫原性。
使用时间改进的 3D-QALAS 中的 T1 和 T2 映射...
简介：T 2 和 T 1 估计可改善各种病理的特征描述，但较长的扫描时间阻碍了定量 MRI (qMRI) 的广泛应用，因此已经开发了序列以实现高效的 3D 采集。例如，3D-QALAS 1 利用交错的 Look-Locker 采集和 T 2 准备脉冲来对 T 1 和 T 2 进行全脑量化。但是，3D-QALAS 应用恒定翻转角并在 5 个时间点重建图像，这些时间点由于冗长的回波序列期间的信号演变而出现模糊。总结图 1，我们建议通过以下方式改进 3D-QALAS：(1) 结合基于子空间的重建来解决完整的时间动态以消除模糊 (2) 使用与自动微分兼容的模拟通过 Cramer-Rao 界限 (CRB) 优化采集翻转角，(3) 并减少每重复时间 (TR) 的总采集次数以缩短扫描时间。方法：子空间重建：传统 3D-QALAS 应用 T 2 准备和反转脉冲并测量 5 次采集，每次采集都利用 4 度翻转的回声序列。不是为 5 次采集中的每次采集重建一个体积，而是让 𝐸 成为 3D-QALAS TR 中 𝐴 采集之一中的回声数量（通常 𝐴= 5，𝐸= 120 →𝑇= 120 × 5 = 600 𝑒𝑐ℎ𝑜𝑒𝑠/𝑇𝑅 ），其中 𝑇 是回声总数。我们生成一个信号演化字典，用 SVD 计算低维线性基 Φ，从而产生一个易于处理的重建问题 𝑎𝑟𝑔𝑚𝑖𝑛 𝛼 ‖𝑦−𝐴Φ𝛼‖ + 𝑅(𝛼) ，其中 𝐴 表示傅里叶、线圈和采样算子以及 𝑅 正则化。通过使用 𝑥= Φ𝛼 解析时空体积，我们旨在利用与 𝑇 回声 2 的字典匹配来估计更清晰的定量图。图 2 (A) 中的体内实验表明，使用子空间可以减少估计的 T 2 图中的模糊。 CRB 翻转角优化：我们通过最小化两种方式的 CRB 来优化 3D-QALAS 中的翻转角：(1) 优化每个回波序列的一个翻转角 (2) 优化每个回波序列中的所有翻转角。我们使用传统的 4 度翻转角初始化了这两种优化，利用了代表性组织参数 [T 2 =70ms、T 1 =700ms、M0=1] 和 [T 2 =80ms、T 1 =1300ms、M0=1]，并最小化了基于 CRB 的成本函数。我们为 3D-QALAS 实现了自动微分兼容信号模拟 3，从而能够计算基于 CRB 的优化的梯度。减少采集：我们通过从 TR 末尾移除采集，设计了具有 A ={5,4,3} 采集的优化序列，从而加快了扫描速度。实验：我们在扫描仪上实施了针对每个回波序列进行优化的 3D-QALAS 序列，并使用 Mini System Phantom、型号 #136（CaliberMRI，美国科罗拉多州博尔德）和人类受试者（经 IRB 批准）上的常规和优化序列采集数据，进行了 3 次和 5 次采集（1x1x1mm3 分辨率，R=2）。我们比较了使用子空间重建（秩 = 3）和字典匹配估计的定量图。结果：优化序列：图 2（B）绘制了优化的翻转角和（C）与应用子空间重建进行定量估计时的传统序列相比的所得 CRB。优化可以减少 CRB 或者以更少的采集次数匹配传统的 5 次采集 CRB，从而有可能缩短扫描时间。模型和体内：图 3（A）和（B）显示了从模型和体内数据估计的图，其中每个 ETL 翻转角优化的序列（A=3,5 次采集）与恒定翻转角匹配。讨论和结论：未来的工作将实施全翻转角优化序列来解决未来实验中的 T 1 偏差。将子空间重建与自动微分启用的翻转角优化相结合，可获得改进的 3D-QALAS 序列，并将扫描时间缩短 1.75 倍。参考文献：[1] Kvernby, S. et al. J. Cardiovasc. Magn. Reson. 16 , 102 (2014)。[2] Tamir, JI 等人 Magn. Reson. Med. 77 , 180–195 (2017)。[3] Lee, PK 等人 Magn. Reson. Med. 82 , 1438–1451 (2019)。致谢：NIH R01 EB032708、R01HD100009、R01 EB028797、U01 EB025162、P41 EB030006、U01 EB026996、R03EB031175、R01EB032378、5T32EB1680
单细胞和大量RNA的综合分析，以预测结直肠癌的预后和治疗反应
结直肠癌（CRC）是一种流行的恶性肿瘤，其特征是全球发病率和死亡率高。此外，必须理解其发育发展的分子机制并确定有效的预后标记。这些努力对于确定潜在的治疗靶标和提高患者存活率至关重要。因此，我们开发了一种新型的预后模型，旨在为临床预后评估和治疗提供新的理论支持。我们从基因表达综合（GEO）和癌症基因组图集（TCGA）数据库中下载了数据。随后，我们进行了单细胞分析，并开发了与结直肠癌相关的预后模型。我们将SCRNA-SEQ数据集（GSE221575）分为19个细胞簇，并使用标记基因将这些簇分为11种不同的细胞类型。使用单变量COX回归和拉索（绝对收缩和选择算子）分析，我们开发了一个由9个基因组成的预后模型。基于我们的9基因模型，我们使用中位风险评分将患者分为高风险和低风险组。高危组表现出与M0巨噬细胞，CD8+ T细胞和M2巨噬细胞的显着正相关。富集分析表明，高风险基团的免疫相关途径的显着富集，包括刺猬_signaling，Wnt信号通路和细胞粘附分子。药物敏感性分析表明，低风险组对5种化学治疗药物敏感，而高风险组仅对1个。此外，我们为临床应用开发了高度可靠的列图。这表明我们的建模分析得出的风险评分对于分层结直肠癌样本非常有效。这项研究全面应用生物信息学方法来构建风险评分模型。该模型显示出良好的预测性能，为结直肠癌患者的个性化治疗提供了潜在的指导。此外，它可以为疾病的发病机理提供有价值的见解，并确定潜在的治疗靶点以进行进一步研究。
ASEP：通过 RNA 测序对群体中个体间等位基因特异性表达进行基因检测
等位基因特异性表达 (ASE) 分析可量化二倍体个体中两个等位基因的相对表达，是识别顺式调控基因表达变异的有力工具，而顺式调控基因表达变异是个体间表型差异的基础。现有的基因水平 ASE 检测方法每次仅分析一个个体，因此无法解释个体间共享的信息。无法容纳这种共享信息不仅会降低检验能力，而且难以解释个体间的结果。然而，当只有 RNA 测序 (RNA-seq) 数据可用时，跨个体的 ASE 检测具有挑战性，因为数据通常包括未观察到的顺式调控 SNP 杂合或纯合的个体，从而导致样本异质性，因为只有杂合个体才对 ASE 具有信息性，而纯合个体的表达则均衡。为了同时对多个个体的信息进行建模并解释这种异质性，我们开发了 ASEP，这是一种具有受试者特定随机效应的混合模型，用于解释同一基因内的多 SNP 相关性。ASEP 只需要 RNA 测序数据，并且能够检测一种条件下的基因水平 ASE 和两种条件（例如，治疗前和治疗后）之间的差异 ASE。广泛的模拟证明了 ASEP 在各种情况下的令人信服的性能。我们将 ASEP 应用于人类肾脏 RNA 测序数据集，识别出 ASE 基因，并通过两项已发表的 eQTL 研究验证了我们的结果。我们进一步将 ASEP 应用于人类巨噬细胞 RNA 测序数据集，识别出显示 M0 和 M1 巨噬细胞之间存在差异 ASE 证据的基因，并通过心脏代谢特征相关的全基因组关联研究的结果证实了我们的发现。据我们所知，ASEP 是第一种仅需使用 RNA 测序数据即可在人群水平上进行基因水平 ASE 检测的方法。随着 RNA-seq 的日益普及，我们相信 ASEP 将非常适合针对人类疾病的各种 ASE 研究。
榕树根和芽的早期发育...
摘要 Ficus pseudopalma 俗称菲律宾榕、龙血树榕或棕榈叶榕，是桑科的一种本土物种。由于其外观类似棕榈树，当地人将其称为 Lubi-lubi 或 Niyog-niyogan，它作为观赏植物、食物来源和药用资源具有重要的民族植物学价值。鉴于其特有地位，繁殖 F. pseudopalma 对于保护、生物多样性保护和维持生态系统健康至关重要。本研究旨在确定最有效的 F. pseudopalma 茎插繁殖介质以支持这些工作。采用完全随机设计 (CRD)，每个处理重复 10 次。从健康母株中收集 10 厘米长的茎插，其中 40 多个插条用作种植材料。准备了三种繁殖培养基：M1（表土、泥炭和锯末，比例为 1:1:1）、M2（表土和沙子，比例为 1:3）和 M3（表土和蒸干稻壳，比例为 1:1）。插穗培育 50 天，在此期间及之后收集根系和芽系发育数据。进行统计分析，包括方差分析和 Bonferroni 调整的事后检验，显著性水平为 P<0.05，以评估结果。研究结果表明，表土、泥炭和锯末的组合（M1）是最有效的繁殖培养基，与对照培养基（M0）相比，其显著促进了根系和芽系的生长。虽然含有表土和沙子的培养基（M2）和含有蒸干稻壳的表土（M3）支持植物生长，但它们的表现不如 M1 显著。有趣的是，虽然 M1 与对照有显著差异，但其他培养基组合在大多数生长参数上没有显著差异。总之，M1 成为 F. pseudopalma 茎插的最佳繁殖培养基，为提高繁殖成功率提供了一种实用方法。本研究通过确定支持这种特有物种生长和可持续性的有效栽培技术，为菲律宾本土植物的保护策略做出了贡献。关键词：无花果、栽培、参数、最佳培养基、生长
优化Kreiss常数
是矩阵非正常行为的定量度量[33，4]，这是因为K（a）≥1，例如如果a是正常的。更确切地说，当且仅当M 0（a）= 1达到其全局最小值时，将获得全局最小值k（a）= 1，这是在这些矩阵a a at a at是光谱规范中的收缩。在动态系统的领域之外，例如，k（a）的定量方面在网络分析中引起了人们的关注[4]。尽管我们在这里的主要关注点是矩阵，但值得一提的是C 0 - 操作员半组的情况。这里的左手估计k（a）≤m0（a）从（4）仍然有效，观察到k（a）= 1 = 1表示m 0（a）= 1，在频谱规范中至少在Hilbert Space中获得了Hilbert Space的全局最小值。这两个事实都是Hille-Yoshida定理的简单后果[11]。结论是，即使对于半组，瞬态动力学也可以通过Kreiss常数进行适当评估。虽然Kreiss常数K（A）在许多书籍，文章和文章中受到了广泛的关注，以分析瞬态系统行为的理论数量[33]，但最近才解决了其计算。在[24]中，作者与全局搜索同时使用各种本地优化技术来计算具有认证的k（a）。在[33]中，k（a）仅通过绘制比率αϵ（a） /ϵ的比率来估算，并搜索最大值，这似乎是在[23]中开创的。纸张的结构如下。在本文中，我们表明可以使用可靠控制的技术以有限的复杂性来准确地计算kreiss常数k（a）。我们的新特征为更具挑战性的情况开辟了道路，在这种情况下，克里斯常数不仅是构成的，而且更加雄心勃勃，在闭环中最小化，目的是通过使用反馈来限制植物的瞬时生长（1）。简而言之，一个人可能希望使用反馈使闭环A CL更靠近承包瞬态行为，而不是原始矩阵a。这有望在非线性系统的反馈控制中产生后果，众所周知，即使对于良好的抑制抑制型的效应，稳定状态下的雅各布式的非正态性也可能导致较大的瞬态扩增，或者导致非线性效应，或者导致不良极限限制动力学。这种现象在流体动态社区中众所周知[19，28，30，34，26]。在第2节中，我们获得了k（a）的公式，该公式可通过将其与结构化的奇异值或在鲁棒系统分析中知道的结构化奇异值或µ相关联，以合理的效果来计算它。在第3节中，我们扩大了范围，并解决了在闭环中最小化K（A Cl）的问题。由于这是一个NP硬性问题，因此提出了一种快速的启发式，该问题基于非差优化技术。第4节简要概述了这些技术，并显示了如何使用第2节的技术来证明本地优化的结果。数值实验和其他并发技术在第5节中提供。
#LiverCancerSummit easl.eu/lcs2024
OS-1 组蛋白 H1.4 乳酸化激活 MZF1 促进肝细胞癌进展 安娜·阚 1，黄叶星 1，赖志成 1，何敏科 1，石明 1 1 中山大学肿瘤防治中心，广州，中国 电子邮件：annakan@sysucc.org.cn 背景与目的：细胞内乳酸诱导的核心组蛋白赖氨酸乳酸化（Kla）驱动致癌过程。在本研究中，我们探讨 Kla 对组蛋白 H1.4 的调控以及其对致癌基因 MZF1 和肝细胞癌进展的调控。 方法：进行 ChIP-seq、ATAC-seq、RNA-seq 和 snRNA-seq 的交叉分析，以在肝癌细胞系和患者样本中寻找 Kla 靶基因。分选出 MZF1 并用 ChIP PCR 进行验证。然后构建了体外和体内实验来验证Kla和MZF1对HCC行为的作用。采用DNA pull down分析结合质谱技术来寻找MZF1的上游调节剂。识别了组蛋白H1.4，并通过ChIP PCR识别其与MZF1启动子区的直接结合。利用RNA-seq和scRNA-seq数据来搜索MZF1的下游通路。结果：对有肺转移（M1）或无肺转移（M0）的HCC患者的肿瘤活检样本进行单核RNA测序。鉴定出14个HCC细胞簇（图1A）。调节葡萄糖稳态、碳水化合物稳态、调节糖酵解过程和正向调节Wnt信号通路的通路在M1组特异性簇中富集（图1B）。因此，检查了糖酵解产物乳酸和乳酸刺激的Kla的影响。细胞功能实验显示乳酸可以增强细胞迁移（图1C）和侵袭（图1D），而乳酸抑制剂则抑制细胞功能（图1E、1F）。构建体内模型，结果与体外实验一致（图1G-1L）。随后进行多组学分析，揭示乳酸刺激的Kla的下游调控，唯一重叠的靶点为MZF1（图1M、1N）。WB结果显示在HCC细胞系（图1O、1P）和体内模型（图2B、2C）中，MZF1在乳酸和葡萄糖处理后增加，在OXA和DCA处理后降低。CUT和Tag qPCR验证了Kla在MZF1启动子区的结合（图2A）。质谱结果显示组蛋白H1.4是MZF1 DNA的直接结合蛋白（图2D）。 CUT和Tag qPCR对突变的H1.4残基进行检测，证实了其与MZF1启动子区的结合，其中K90残基的突变最为显著（图2E）。富集分析表明，在136个差异基因中，Wnt信号富集（图2F，2G）。乳酸和/或FX-11处理的HCC细胞的WB结果（图2H，2I）也证实了这一点。结论：我们发现了乳酸刺激Kla对HCC转移的潜在机制。组蛋白H1.4乳酸化直接结合在MZF1启动子区可能有助于其活化，促进HCC细胞的增殖和转移（图2J）。图：
使用双荧光分析法筛选巨噬细胞中的炎症诱导报告基因载体
北卡罗来纳州立大学，教堂山，27599，北卡罗来纳州，美国 8 9 *通讯地址 10 Christopher E. Nelson，博士 11 生物医学工程系 12 120 John A. White Jr. 工程大厅 13 阿肯色大学 14 费耶特维尔，阿肯色州 72701 15 479-575-2615 16 nelsonc@uark.edu 17 18 摘要 19 巨噬细胞是再生医学和癌症免疫疗法等各种应用治疗的有希望的目标。由于其可塑性，巨噬细胞可以在最小的环境变化下从非活化状态转变为活化状态。为了使巨噬细胞在各自的应用中有效，有必要筛选表型变化以阐明细胞对不同运载工具、疫苗、小分子和其他刺激的反应。我们基于 NF- κ B 的激活创建了一种灵敏且动态的高通量巨噬细胞筛选方法。对于该报告基因，我们将 mCherry 荧光基因置于炎症启动子的控制之下，该启动子会募集 NF- κ B 反应元件来促进巨噬细胞炎症反应期间的表达。我们根据巨噬细胞炎症反应的关键标志物（包括 TNF- α 细胞因子释放和炎症和非炎症细胞表面标志物的免疫染色）来表征炎症报告基因。利用炎症报告基因，我们还能够创建 LPS 剂量曲线来确定报告基因的动态范围，并通过对刺激与非刺激处理的报告细胞进行时间点分析来确定报告基因对刺激的敏感性。然后，我们使用报告细胞系来确定递送效率和对不同病毒和非病毒基因递送载体的炎症反应。这里开发的筛选技术 34 提供了一种动态、高通量筛选技术，用于确定 35 小鼠巨噬细胞对特定刺激的炎症反应，并深入了解小鼠 36 巨噬细胞对不同病毒和非病毒基因传递方法的炎症反应。 37 38 简介 39 巨噬细胞是吞噬细胞，负责防御外来入侵者并维持 40 所有器官和组织 1-3 的体内平衡。根据微环境，巨噬细胞会改变功能 41 以响应局部需要。巨噬细胞的可塑性导致形成异质性 42 巨噬细胞表型群以应对情况，无论是防御、维持还是在 43 激活状态之间转换。巨噬细胞作为肿瘤相关巨噬细胞 (TAMS) 在肿瘤和 44 体内再生过程发挥作用。对于许多癌症来说，巨噬细胞在肿瘤 45 微环境中丰富，TAMS 负责促进转移、免疫抑制和 46 促进侵袭和血管生成 4 。巨噬细胞还负责维持从最初的炎症到清除外来入侵者的愈合过程，募集必要的免疫细胞，以及在再生的最后阶段解决愈合过程 5–9 。 49 50 巨噬细胞由于其在活化 51 状态之间切换的能力，可以参与各种各样的活动。对巨噬细胞极化状态的理解在不断发展，在最基本的层面上 52 要么是经典的激活/炎症状态，要么是激活/抗炎状态。这些 53 状态也被描述为 M0（静息）、M1（炎症）和 M2（抗炎）。由于 54 它们的实用性，巨噬细胞已被用于许多不同的应用，从肿瘤学的细胞疗法到再生中局部环境的重新编程 10–16 。虽然巨噬细胞提供了 56