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病例报告：成功治疗转移性视网膜母细胞瘤，中枢神经系统参与抗GD2免疫疗法，鞘内托托克省和全身化疗降低
与自体干细胞救援的高剂量化疗在转移性视网膜细胞瘤（RB）患者中的结局改善了。尽管有显着的进展，急性和长期副作用，尤其是在视觉障碍和癌症含量的患者中，但仍需要其他治疗选择。针对肿瘤相关的抗原GD2的单克隆抗体（mAb）具有相当大的关注。其他RB研究系列包括跟踪最小传播疾病（MDD），以及时干预中枢神经系统转移患者。我们介绍了两例双侧转移性RB病例，在降低强度的骨髓性化学疗法和自体干细胞移植（ASCT）之后，用抗GD2 MAB naxitamab和肠内topotecan进行了自动性干细胞移植（ASCT），用于CSF中检测到的MDD。患者在初次诊断后的10年和9年保持无病。虽然需要进行其他研究，但结果表明抗GD2 MAB和CNS定向化疗可能会改善长期结局并降低RB高危患者的细胞毒性。
CRISPR/CAS9基于杂交瘤细胞中免疫球蛋白基因座的工程。加尔，C.M。 le; F.L. Fennemann； Schoot，J.M.S。 van der; Scheeren，F.A。； Verdo
Köhler和Milstein（1975）对杂交瘤技术的开发通过在研究和开发工作中的常规使用单克隆抗体（MAB）来彻底改变了免疫学领域，从而导致了他们今天在诊所的成功应用。 尽管需要重组良好的制造实践生产技术来生产临床级别的mAB，但学术实验室和生物技术公司仍然依靠原始的杂交瘤系列来稳定而轻松地以适度的价格生产高抗体产量。 在我们自己的工作中，我们在使用杂交瘤衍生的mAB时面临着一个主要问题：无法控制产生的抗体形式，这是重组产生确实允许的灵活性。 我们着手通过直接在杂交瘤细胞的免疫球蛋白（IG）基因座中的基因工程抗体来消除这一障碍。 我们使用了簇状的定期间隔短的短膜重复序列（CRISPR）/CRISPR相关蛋白9（CAS9）和同源指导修复（HDR）来修改抗体的格式[mAb或抗原结合片段（FAB'）]和同型。 本协议在几乎没有动手的时间内描述了一种直接的方法，导致稳定的细胞系分泌高水平的工程抗体。 亲本杂交瘤细胞保持在培养中，并用针对IG基因座感兴趣的指导RNA（GRNA）转染了IG基因座和HDR模板，以敲击所需的插入物和抗生素耐药性基因。 通过施加抗生素压力，在遗传和蛋白质水平上扩展并表征抗性克隆，以产生改良的mAb而不是亲本蛋白。Köhler和Milstein（1975）对杂交瘤技术的开发通过在研究和开发工作中的常规使用单克隆抗体（MAB）来彻底改变了免疫学领域，从而导致了他们今天在诊所的成功应用。尽管需要重组良好的制造实践生产技术来生产临床级别的mAB，但学术实验室和生物技术公司仍然依靠原始的杂交瘤系列来稳定而轻松地以适度的价格生产高抗体产量。在我们自己的工作中，我们在使用杂交瘤衍生的mAB时面临着一个主要问题：无法控制产生的抗体形式，这是重组产生确实允许的灵活性。我们着手通过直接在杂交瘤细胞的免疫球蛋白（IG）基因座中的基因工程抗体来消除这一障碍。我们使用了簇状的定期间隔短的短膜重复序列（CRISPR）/CRISPR相关蛋白9（CAS9）和同源指导修复（HDR）来修改抗体的格式[mAb或抗原结合片段（FAB'）]和同型。本协议在几乎没有动手的时间内描述了一种直接的方法，导致稳定的细胞系分泌高水平的工程抗体。亲本杂交瘤细胞保持在培养中，并用针对IG基因座感兴趣的指导RNA（GRNA）转染了IG基因座和HDR模板，以敲击所需的插入物和抗生素耐药性基因。通过施加抗生素压力，在遗传和蛋白质水平上扩展并表征抗性克隆，以产生改良的mAb而不是亲本蛋白。最后，修饰的抗体在功能测定中的表征。To demonstrate the versatility of our strategy, we illustrate this protocol with examples where we have (i) exchanged the constant heavy region of the antibody, creating chimeric mAb of a novel isotype, (ii) truncated the antibody to create an antigenic peptide-fused Fab' fragment to produce a dendritic cell–targeted vaccine, and (iii) modified both the constant heavy (CH)1 domain of the heavy chain （HC）和恒定的Kappa（Cκ）轻链（LC）引入位点选择性修饰标签，以进一步衍生纯化的蛋白质。仅需要标准的实验室设备，这有助于其在各种实验室中的应用。我们希望该协议能够进一步传播我们的技术并帮助其他研究人员。
daratumumab的改进
多发性骨髓瘤（MM）进展紧密取决于骨髓（BM）微环境的细胞，包括成纤维细胞（FBS）和免疫细胞。在其BM利基市场中，MM细胞粘附于FBS维持免疫逃避，耐药性和被称为最小残留疾病（MRD）的肿瘤细胞的不可检测的耐力。在这里，我们描述了新型的双特异性ANKYRIN重复蛋白（DARPIN）α-FAPX4 - 1BB（MP0310）具有FAP依赖性4 - 1BB激动活性。α-FAPX4 - 1BB DARPIN同时与FAP结合，分别与活化的FBS和免疫细胞过表达4 - 1BB。尽管流式细胞仪分析表明，来自MM患者的T和NK细胞未被激活，未表达4 - 1BB，用daratumumab或daratumumab或Elotuzumab刺激，单克隆抗体（MABS）目前用于治疗MM的抗体（MABS），在MM中均为4 - 1BB均在MM基于MM基于MM的患者中，均为4 - 1BB。mAb诱导的4 - 1BB过表达允许α-FAPX4 - 1BB的参与，该α -FAPX4 - 1BB充当FAP + FBS和4 - 1BB + NK细胞之间的桥梁。因此，α-FAPX4 - 1BB增强了通过改善CD107A和Perforin的释放，通过改善CD107A和Perforin的释放，增强了daratumumab处理的NK细胞的粘附，因此通过抗体介导的细胞毒性细胞毒性（ADCC）来杀死MM细胞。有趣的是，在FBS存在的情况下，α -FAPX4 - 1BB显着增强了daratumumab-介导的ADCC，这表明它可能会克服BM FBS的免疫抑制EF EF EFT。总体而言，我们推测，用α-FAPX4 - 1BB治疗可能代表着一种有价值的策略，可以通过消除潜在的MRD细胞来改善MM患者的mab诱导的NK细胞活性。
Targeted Therapy 2024
某些单克隆抗体因其能够识别、结合和攻击癌细胞上的特定靶点而被视为一种靶向治疗。然而，其他单克隆抗体通过增强免疫系统的反应发挥免疫疗法的作用，使人体更有效地检测和消灭癌细胞。曲妥珠单抗 利妥昔单抗
针对非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤的双特异性抗体
B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 代表一组异质性成熟 B 细胞恶性肿瘤。2020 年，B 细胞 NHL 估计是第七大最常见的恶性肿瘤。1 最常见的 B 细胞 NHL 亚型是弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 和滤泡性淋巴瘤 (FL)。DLBCL 是一种可治愈的疾病；然而，约三分之一的患者会对标准的蒽环类化学免疫疗法产生耐药性，许多患者会对后续疗法产生耐药性，尤其是那些早期复发/原发性耐药的患者。2 虽然 FL 被认为是一种无法治愈的癌症，但许多患者将获得长期生存和/或通过标准烷化疗法以及抗 CD20 单克隆抗体 (MAb) 表现出长期缓解。然而，约 10-20% 的原发性耐药或早期复发患者预后不良并早逝。 3 新一代单克隆抗体、抗体-药物偶联物 (ADC)、免疫调节剂 (IMiD)、嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法和其他靶向疗法等新型药物正在改变 B 细胞 NHL 的治疗格局。4,5
适体和抗体：癌症治疗中的竞争对手还是盟友……
有效癌症治疗的目标是高精度地特异性地靶向患病细胞，同时不伤害正常健康细胞。在过去的三十年中，免疫疗法已被证明是一种重要的癌症治疗策略，该疗法基于使用针对肿瘤相关抗原的单克隆抗体 (mAb) 来抑制其致癌功能，或针对免疫检查点来调节针对癌症的特定 T 细胞反应。尽管如此，由于其适用性存在重大缺陷，批准用于临床的 mAb 数量仍然有限。寡核苷酸适体与抗体类似，与其特定蛋白质靶标形成高亲和力键，因此是主动靶向癌症的有效工具。与抗体相比，适体作为治疗剂的使用得益于其体积小、免疫原性低/无免疫原性、合成简单和设计灵活性，可提高功效和稳定性。本综述旨在强调适体作为识别元素的近期应用，从生物标志物发现到靶向药物输送和靶向治疗，展示适体与抗体协同作用从多个侧面攻击癌症的潜力。
阿联酋无反应患者更换 CGRP 单克隆抗体的有效性：一项回顾性研究
11 与其他预防性治疗方案相比，降钙素基因相关肽单克隆抗体 (CGRP mAb) 在偏头痛管理中表现出良好的效果。目前，有多项研究涉及 CGRP mAb 在偏头痛管理中的有效性和耐受性。但是，在将抗体类别之间切换作为偏头痛患者的治疗选择时，仍有许多问题尚未解答。本研究旨在探索和评估先前使用其他 CGRP mAb 治疗失败的患者对 CGRP mAb 的治疗反应。18 这是一项回顾性、现实世界的探索性研究。研究对象为 19 名被诊断为偏头痛的成年 (≥18 岁) 患者。对使用两种或更多种 GCRP mAb 治疗的患者进行了回顾性分析。数据来自一个研究中心，53 名偏头痛患者由于最初处方的 CGRP mAb 疗效不佳而在三种 CGRP mAb 类型（Eptinezumab、Erenumab 和 Glacanezumb）之间切换。通过患者日记和临床记录中记录的 MMD 来评估在 CGRP mAb 类型之间切换的疗效。使用非参数分析比较每种处方药前六个月的疗效。疗效分析表明，两个类别切换队列（CGRP/R 到 CGRP/L 和 CGRP/L 到 CGRP/R）均有所改善。然而，处方切换疗效最显著的改善发生在在不同 CGRP/L 类药物之间切换的患者中。慢性偏头痛和发作性偏头痛患者的 MMD 均有所改善，但慢性偏头痛患者在横向 30 转换后表现出更高的疗效反应性，CGRP 类别之间转换的安全性得到了很好的观察，因为转换前出现的任何不良事件 31 都不会导致转换后停止治疗。 32 这项研究的结果表明，在不同类别的 CGRP mAb 之间转换是一种 33 潜在的安全且临床可行的做法，可能对那些在目前的 CGRP mAb 上出现副作用或反应不佳的患者有一定的应用价值。对于开始使用配体靶向 CGRP mAb 治疗并出现副作用或缺乏有意义的 36 疗效的患者来说尤其如此，因为配体-配体队列似乎显示出最好的结果。需要更大规模的队列研究和 37 更长时间的随访来验证我们的发现。 38 39 40 41 42
免疫检查点抑制剂用于疫苗改进
摘要：近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）与已获批或实验性疫苗联合使用已被证明是一种提高疫苗免疫原性和效力的有效方法。该策略旨在克服与疫苗反应相关的免疫抑制机制，从而提高免疫原性和效力。关于ICI与疫苗联合使用的大部分信息来自某些抗肿瘤疫苗与针对细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）或程序性死亡配体1（PD-L1）的单克隆抗体（mAb）联合使用的研究。然而，在过去几年中，使用新一代ICI作为分子佐剂的新兴策略正在为未来疫苗研究的进展铺平道路。本文回顾了 ICI 在实验和临床环境中的应用现状和未来发展方向，包括 mAb 和使用反义寡核苷酸 (ASO)、小分子非编码 RNA、适体、肽和其他小分子来提高疫苗效力的替代新方法。本综述的范围主要包括 ICI 在治疗性抗肿瘤疫苗中的应用，但也将讨论抗感染疫苗的最新研究。
免疫检查点的抑制剂：小分子
摘要：癌症免疫疗法的革命进步，尤其是免疫检查点抑制剂的出现，标志着与恶性肿瘤的斗争中的重要里程碑。然而，大多数临床使用的免疫检查点抑制剂是单克隆抗体（mAB），具有多种局限性，例如口服生物利用度较差和免疫相关的不良反应（IRAE）。另一个主要局限性是对MAB对癌症患者的疗效的限制，这引发了广泛的研究工作，以识别旨在克服MAB限制效力的免疫检查点的替代方法。这项全面的综述旨在探索针对免疫检查点的尖端发展，重点是基于小分子和基于肽的方法。通过深入研究药物发现平台，我们提供了对识别和优化小分子和肽作为免疫检查点的抑制剂所采用的多种策略的见解。此外，我们讨论了纳米材料作为药物载体的最新进展，为开发基于小分子和肽的癌症免疫疗法的平台提供了基础。正在进行的研究重点是发现针对免疫检查点的小分子和受肽启发的药物为开发口服生物可用剂作为下一代癌症免疫疗法的方式铺平了道路。
纳雷什·卡普尔
本季度早些时候，我们宣布与法国 Pierre Fabre 建立战略合作伙伴关系。根据这一合作伙伴关系，Jubilant Biosys 的全资子公司 Jubilant Biosys Limited 的子公司新加坡 Jubilant Biosys Innovative Research Services Pte Limited（“JBIRSPL”）将收购 Jasmin（在法国成立的新公司，作为 Société par Actions Simplifiée (SAS)，由 Pierre Fabre 全资拥有）的 80% 股权资本。交易完成后，Jasmin 应收购 Pierre Fabre 位于法国圣朱利安的研发中心（包括研发基地和研发活动）。这一战略合作伙伴关系将使 Jubilant Biosys 能够扩大其在欧洲生物制剂（mAbs）和抗体药物偶联物（ADC）等领域的足迹，此外，其现有服务包括来自印度的综合药物发现服务。