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新型双特异性降解剂 BHV-1300 在包括非人类灵长类动物在内的临床前模型中实现了快速、稳健、选择性和瞬时 IgG 降解
• 在服用 BHV-1300 12 小时后，Humira® 的 PK 没有变化 • 支持同一天服用 BHV-1300 和含 Fc 的生物制剂 (mAb) • FcRn 抑制剂会降低含 Fc 的生物制剂的有效性，因此不应一起使用
适体靶向治疗增强三阴性乳腺癌的免疫检查点阻断
摘要：背景：三阴性乳腺癌 (TNBC) 是一种独特的恶性肿瘤，由于对化疗有耐药性，复发率很高。与其他乳腺癌相比，TNBC 表达的程序性细胞死亡配体 1 (PD- L1) 水平更高，这为最近批准的抗 PD-L1 单克隆抗体 (mAb) 免疫疗法提供了理论依据。人们付出了巨大的努力来识别可操作的生物标志物，以便与免疫检查点阻断进行联合治疗。血小板衍生的生长因子受体 β (PDGFR β ) 在侵袭性 TNBC 中高度表达，无论是在肿瘤细胞上还是在肿瘤微环境中。我们最近证明，高效 PDGFR β 适体可抑制人类 TNBC 小鼠模型中的肿瘤生长和肺转移。因此，我们旨在研究 PDGFR β 适体和抗 PD-L1 mAb 在 TNBC 中的新型联合治疗的有效性。
基于抗体的胰腺肿瘤治疗方法
摘要：胰腺癌是一种恶性程度较高的癌症，预后不佳。这是因为在早期和可治愈阶段很难发现这种疾病。此外，可用的治疗选择有限，而且它们面临着耐药机制。单克隆抗体 (mAb) 分子是高度特异性的生物制剂，可直接用作阻断剂，或根据预期结果进行修改以递送药物有效载荷。它们被广泛用于靶向细胞外蛋白，但也可用于抑制细胞内蛋白，例如癌蛋白。虽然 mAb 是一类已成功用于治疗多种癌症的治疗剂，但迄今为止，它们作为单一疗法在胰腺癌中的疗效有限。在这篇综述中，我们将讨论使用 mAb 进行胰腺癌治疗、诊断和成像的挑战、机遇和希望。
下一代癌症诊断和治疗
近 50 年前，“第一代”治疗性抗体由鼠源单克隆抗体 (mAb) 组成，目前美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准了 30 多种 mAb 用于临床。尽管具有临床潜力，但它们的免疫原性和较大分子量（约 150 kDa）成为其疗效的主要障碍 (1)。这促使人们改进“第二代”，利用抗体片段，例如抗原结合片段 (Fab，约 50kDa) 和单链可变片段 (scFv，约 30kDa)；然而，这种方法仍然受到血清半衰期短和聚集诱导的免疫原性的限制 (2)。在骆驼科动物中偶然发现重链抗体 (HcAbs) 引发了最近一波“第三代”抗体浪潮。与传统 mAb 相比，HcAb 仅由两条重链组成，单个可变结构域 (VHH，约 15kDa) 作为抗原结合区。这些纳米级 VHH 被称为“纳米抗体”，分离后可保留完整的抗原结合潜力，使其成为最小的天然抗原结合片段 (3)。纳米抗体促进了商业公司的发展，并已用于生物传感、亲和捕获和蛋白质结晶等应用；然而，它们最显著的潜力在于治疗，尤其是癌症治疗。本综述重点介绍了纳米抗体如何增强各种癌症诊断工具和疗法，包括单独使用和协同作用。最后，本文概述了癌症临床试验中的纳米抗体，分析了障碍，并提出了加快其作为转化癌症疗法实施的潜在策略。
治疗性抗体和 Fc 融合蛋白的靶标结合 SPR 检测方法的开发
Sartorius 开发了一种平台表面等离子体共振 (SPR) 方法来测量单克隆抗体 (mAb) 与其靶标的靶标结合情况。该方法一次运行最多可测试 12 个样本，耗时约两天半，远高于之前固定靶标的 SPR 方法。治疗性抗体与其靶标分子的结合对于 mAb 药物的疗效至关重要。可以使用多种方法来评估抗体与其靶标的结合情况。SPR 是一种实时、无标记方法，可用于评估结合动力学（结合和解离速率）和药物分子（例如 mAb 及其靶标）之间相互作用的结合反应。结合动力学可以揭示抗体靶标结合的差异，而这些差异可能无法通过终点分析发现，因为具有明显不同动力学参数的抗体可能对靶标表现出相同的亲和力。
肽和蛋白质治疗的成果
当前的心脏安全性测试范例以检测药物引起的复极延迟为中心，将其作为罕见但可能致命的室性心律失常尖端扭转型室性心动过速的替代终点。ICH S7B 指南中描述的非临床策略包括体外测试药物阻断 hERG 通道以复极心室肌细胞，以及使用非啮齿动物进行体内 QT 评估。多项研究发现，这种非临床策略足以识别具有临床 QT C 倾向的小分子，从而支持使用 hERG 和体内 QT 数据来指导首次人体研究的设计。相比之下，单克隆抗体 (mAb) 是表现出低 QT C 延长风险的大型靶向蛋白。ICH S6 中描述了 mAb 的非临床测试策略，它不推荐 hERG 检测，并表明心血管终点可能来自毒理学研究。小分子药物和 mAb 之间是中等大小的分子，包括肽和蛋白质。对于这些分子，有两个问题：1) 它们是否与临床 QT C 倾向有关？2) 如果是，hERG 和体内 QT 数据是否有助于预测这种倾向？为了回答这些问题，我们生成了提交给 FDA 以获得上市批准的肽和蛋白质产品（不包括 mAb）的数据库，并收集了体外 hERG 检测、体内 QT 评估、临床 QT 研究和产品标签上注明的心脏影响（如果已获批准）的结果。这项研究发现，19% 的获批肽和蛋白质在标签上有 QT C 延长的语言。但是，大多数是用于类似适应症的类似产品。已获批产品和研究产品的临床 QT C 结果综合显示 12.5% 为阳性。HERG 检测缺乏敏感性，而体内 QT 评估对临床 QT C 延长表现出敏感性和阳性预测力。因此，hERG 检测不适合评估肽和蛋白质的 QT C 延长机制。 ICH S7B 和 E14 指南现已开放通过问答机制进行修改。本研究提供的信息可供 ICH 工作组在更新这两项监管指南时参考。
免疫检查点抑制剂：癌症治疗中的突破
摘要在过去的二十年中，免疫疗法越来越被视为大多数癌症的一线治疗方法。一种这样的治疗方法是免疫检查点封锁（ICB），在临床试验中，它证明了针对各种实体瘤的有希望的结果。单克隆抗体（mAb）目前可作为免疫检查点抑制剂（ICIS）使用。这些ICIS靶向特定的免疫检查点，包括细胞毒性T淋巴细胞相关的抗原-4（CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）。临床试验结果强烈支持这种免疫治疗方法的可行性。然而，由于肿瘤免疫逃避机制可以抵消宿主免疫反应，因此很大一部分癌症患者对治疗产生了抗药性或耐受性。因此，实质性的研究重点旨在识别其他ICI或协同抑制受体，以增强抗PD-1，抗编程细胞死亡配体1（抗PD-L1）和抗CTLA-4处理的有效性。最近，已经鉴定出了几个免疫检查点分子靶靶标，例如具有Ig和ITIM结构域（TigIT）的T细胞免疫受体（TIGIT），含有-3（TIM-3）（TIM-3），淋巴细胞激活基因-3（LAG-3），V-Domain Immunogoglobul抑制的TTA Attn atten Attn ant ta and ta ta and ta and ta ta ta ta和vesta Atta， （BTLA）和信号调节蛋白α（SIRPα）。靶向这些分子的功能mAB正在开发中。CTLA-4，PD-1/PD-L1和其他最近发现的具有不同结构的免疫检查点蛋白在研究的最前沿。关键词免疫疗法；癌症; ICIS; PD-1; CTLA-4本综述讨论了这些结构，以及针对这些免疫检查点分子及其潜在应用的MAB的临床进展。
治疗急性髓系白血病的抗体疗法：探索当前和新兴的治疗靶点
抗体又称为免疫球蛋白 (Ig)，由两条重链和两条轻链组成，通过共价二硫键和非共价键连接在一起，根据其所含重链类型分为不同的同种型 (IgA、IgD、IgE、IgG 和 IgM) [17,18]。Porter 对 Ig 结构的研究为抗体疗法的其他里程碑奠定了基础，例如 1975 年 Kohler 和 Milstein 发明的杂交瘤技术 [19,20]，这是一项重大的医学突破，使治疗性单克隆抗体的产生成为可能。通过直接交联免疫效应细胞和补体，治疗性单克隆抗体 (mAb) 可以引发抗肿瘤反应，例如抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用 (ADCC)、抗体依赖性细胞吞噬作用 (ADCP) 和补体依赖性细胞毒作用 (CDC)。治疗性 mAb 还可以干扰肿瘤细胞表面受体靶标的抗炎和致癌信号传导，从而引发宿主的抗肿瘤免疫反应并减缓肿瘤进展 [21,22]。
自身免疫性疾病中的单克隆抗体
单克隆抗体（mAB）彻底改变了自身免疫性疾病的治疗，提供了靶向疗法，可提高功效，同时最大程度地减少不良影响。本文探讨了MAB开发的最新创新，包括人性化技术的进步和生物仿制药的出现，旨在提高可访问性和可负担性。我们讨论了目前在临床用途的关键mAB，例如针对肿瘤坏死因子因子-Alpha（TNF-α）和白介素6（IL-6）的关键mAB，从而突出了它们在类风湿关节炎，狼疮和多发性孢子中的疾病中的作用机理和临床结果。尽管取得了成功，但仍然存在挑战，包括长期疗效，免疫原性以及对个性化治疗方法的需求。此外，我们介绍了新型MAB格式的潜力，例如双特异性抗体和抗体 - 药物结合物，以增强治疗精度。本文旨在全面概述自身免疫性疾病的MAB治疗中最新的疗法，强调需要进行持续的研究以克服现有障碍并优化各种患者人群的治疗策略。
快速隔离广泛中和mab
SARS-COV-2大流行强调了对研究体液免疫反应并鉴定具有诊断性和治疗潜力的单克隆抗体（MAB）的迫切需求。记忆B细胞（MBC），对自适应免疫的关键，在抗原重新接合时会产生高亲和力抗体。虽然单细胞高通量测序已彻底改变了抗体曲目研究，但它具有关键的局限性：无法同时确定抗原结合特异性和免疫球蛋白基因序列，并且高资源需求限制了低回能设置中可访问性的限制。在这里，我们提出了一个具有成本效益的单细胞培养（SCC）平台，可以对人类MBC曲目进行全面分析，包括表位特异性响应，交叉反应性研究和MAB分离。使用SARS-COV-2康复和疫苗接种样品，我们优化了使用NB21馈线细胞，R848和IL-2刺激的MBC SCC，与散装培养物相比，具有高克隆效率和30倍富集的抗原特异性MBC。在592个孤立的mAb中，有52.7％的人对武汉菌株尖峰蛋白表现出特异性，靶向受体结合结构域（RBD）的27.9％，15.4％的N末端结构域（NTD）和56.7％的其他区域，可能是S2域。比较分析显示出不同的交叉反应性模式：所有抗尖峰mAB中有40.5％识别所有经过测试过的SARS-COV-2变体（Wuhan，Beta，Delta，Gamma和Omicron Ba.2），而29.6％的人仅显示四个变体，不包括Omicron Ba.2，仅显示了四个变体的认可；还鉴定出56个单应力反应性mAb（14.9％）。所需的克隆以进行重组单键产生。值得注意的是，所有筛选和中和测定都直接用培养上清液进行，从而消除了对大规模测序和转染的需求。SCC平台还启用了无偏的免疫球蛋白曲目分析，揭示了收敛的V区域重排，包括公共V3-30和V3-53/V3/V3-66抗体与先前的SARS-COV-2研究一致。在伪病毒中和测定中验证了两个具有广泛中和潜力的公共靶向克隆。这个简化的平台在7天之内提供了同时提供抗原特异性的MAB隔离，V区域测序和功能研究，从而赋予低资源环境中的研究人员能够解决全球健康不平等，并增强对未来大流程学的准备。