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通过 TRAIL 受体 2 选择性靶向髓系抑制细胞以增强 CAR-T 细胞疗法治疗乳腺癌的疗效
摘要 背景 事实证明，使用嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞成功靶向乳腺癌 (BC) 等实体瘤具有挑战性，这主要归因于免疫抑制性肿瘤微环境 (TME)。髓系抑制细胞 (MDSC) 抑制 CAR T 细胞在乳腺 TME 内的功能和持久性。为了克服这一挑战，我们开发了靶向肿瘤相关粘蛋白 1 (MUC1) 的 CAR T 细胞，该细胞具有一种新型嵌合共刺激受体，该受体靶向 MDSC 上表达的肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体 2 (TR2)。方法 通过将非转导 (NT) 和 TR2.41BB 转导的 T 细胞暴露于重组 TR2 来评估 TR2.41BB 共刺激受体的功能，之后通过 ELISA 和蛋白质印迹测量 NF κ B 的核易位。CAR 的细胞溶解活性。在存在或不存在 MDSC 的情况下，使用 MUC1 + 肿瘤细胞作为靶标，在 5 小时细胞毒性测定中测量了 MUC1/TR2.41BB T 细胞。使用用含或不含 TR2.41BB 的 CAR T 细胞处理的富含 MDSC 的荷瘤小鼠评估体内抗肿瘤活性。结果仅在 TR2.41BB T 细胞中检测到对重组 TR2 的反应性 NF κ B 核易位。MDSC 的存在使 CAR.MUC1 T 细胞对 MUC1 + BC 细胞系的细胞毒潜力降低了 25%。然而，CAR.MUC1 T 细胞上的 TR2.41BB 表达诱导了 MDSC 凋亡，从而恢复了 CAR.MUC1 T 细胞对 MUC1 + BC 系的细胞毒活性。与仅有肿瘤的小鼠相比，MDSC 的存在导致肿瘤生长增加了大约两倍，这是由于血管生成和成纤维细胞积聚增强。与单独使用 CAR.MUC1（469.79±81.46 mm 3 ）或 TR2.41BB（434.86±64.25 mm 3 ）T 细胞相比，使用 CAR.MUC1.TR2.41BB T 细胞治疗这些富含 MDSC 的肿瘤可有效杀死肿瘤细胞，并显著降低肿瘤生长（24.54±8.55 mm 3 ）。CAR.MUC1.TR2.41BB T 细胞还表现出改善的 T 细胞增殖和肿瘤部位的持久性，从而防止转移。我们
最强效癌症免疫疗法与最佳靶向化疗的完美结合
癌症是全球主要死亡原因之一。癌症治疗方法包括化疗、放疗、手术和免疫疗法。多种疗法相结合可以治愈癌症。髓系抑制细胞 (MDSC) 活性阻碍了许多免疫疗法和化疗的成功。MDSC 耗竭优于其他癌症免疫疗法，因为它可以激活先天免疫和适应性免疫。另一方面，最佳靶向化疗专门杀死癌细胞，包括癌症干细胞，这些细胞是导致 90% 癌症死亡的转移根源。低分化 MDSC、癌症干细胞和大多数癌症通过 AFP 受体 (AFPR) 介导的内吞作用吸收富含营养物质的甲胎蛋白 (AFP)。因此，AFP 毒素药物是靶向化疗，可同时作用于 MDSC 和癌细胞。在我看来，这是最强大的癌症免疫疗法和最佳靶向化疗的完美结合。例如，AFP-美登素结合物在患有肿瘤的T细胞缺陷小鼠中表现出100％的存活率。
社论：免疫与肺血管疾病
本研究主题强调了免疫细胞相互作用在 PVD 的发展和进展中的重要性。例如，髓系抑制细胞 (MDSC) 已被证明在肺动脉高压 (PH) 中起着至关重要的作用。Zhang 等人的综述讨论了如何在肺血管微环境中招募和激活 MDSC，从而促进 PH 的发病机制。MDSC 可以通过精氨酸酶、诱导型一氧化氮合酶和能量代谢调节等各种机制强烈抑制 T 细胞和 NK 细胞的抗炎反应，其免疫抑制功能可能通过促进肺血管重塑而加剧疾病过程。间质巨噬细胞也是血吸虫病引起的 PH 的关键参与者。Kumar 等人使用以下方法确定了间质巨噬细胞的不同亚群
GB1275，一流的 CD11b 调节剂
摘要 对免疫检查点抑制剂 (ICI) 和其他抗癌疗法的耐药性通常与肿瘤微环境 (TME) 中髓系抑制细胞 (MDSC) 和肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 的积累有关。因此，针对 MDSC 的募集或功能作为治疗 ICI 耐药性癌症患者的策略具有重要意义。MDSC 向 TME 的迁移和募集部分由 CD11b/CD18 整合素异二聚体 (Mac-1; α M β 2 ) 介导，该异二聚体在 MDSC 和 TAM 上均有表达。然而，迄今为止，抑制或阻断 CD11b/CD18 在临床试验中取得的成功有限，可能是因为 CD11b 的饱和需要迄今为止测试的药物在临床上无法耐受的剂量。有趣的是，在炎症动物模型中，用白细胞粘附素-1 激活 CD11b 可减少巨噬细胞和中性粒细胞的迁移。GB1275（白细胞粘附素-1 的盐形式）的临床前研究表明，CD11b 的激活可改善抗肿瘤免疫反应并增强小鼠胰腺腺癌、乳腺癌和肺癌模型对免疫疗法的反应。基于临床前研究的良好结果，GB1275 的 1/2 期临床研究 (NCT04060342) 正在进行中，研究对象为已知对免疫肿瘤疗法有抗性或反应性较低的晚期实体瘤类型患者，包括胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌和微卫星稳定的结直肠癌。在这篇综述中，我们研究了以 MDSC 为靶点的癌症治疗方法，特别关注 GB1275 临床前研究，为 1/2 期临床研究奠定了理论基础。
利用微生物生产植物源抗癌药物
TME 和周围细胞中的 MHC-II + DCs。为了研究髓系细胞表达的 PD1 在骨髓生成和肿瘤生长中的作用，作者生成了髓系细胞特异性 PD1 缺陷小鼠。这些小鼠对肿瘤生长的抵抗力与整体 PD1 缺陷小鼠相同。与整体 PD1 缺陷小鼠类似，髓系细胞 PD1 缺陷小鼠在 TME 中表现出更少的 MDSC 和更多的巨噬细胞和 DC。髓系谱系承诺的这种免疫原性偏差与 IRF8 增加有关，IRF8 是一种与骨髓生成有关的主要转录因子。Strauss 等人的工作与之前的研究一致，表明 MDSC 诱导因子（如 G-CSF）下调 IRF8 会导致 TME 中的骨髓生成转向 MDSC [ 7 ]。 G-CSF 刺激缺乏 PD1 的 MPC 可增强 ERK1/2、mTORC1 和 STAT1 通路的激活，这些通路已知可促进免疫原性髓系分化。然而，还需要更多努力来阐明如何通过 IRF8 对缺乏 PD1 的 MPC 进行转录编程。
基于芽孢杆菌Calmette-Guèrin的新型个性化癌症疫苗平台IL-31诱导乳腺癌抗肿瘤免疫力IL-31诱导乳腺癌抗肿瘤免疫力
诱导抗肿瘤免疫力的抽象背景免疫调节剂具有巨大的癌症治疗潜力。我们以前已经表明，来自IL-6家族的促炎细胞因子的白介素（IL）-31充当抗血管生成剂。在这里，我们表征了IL-31在乳腺癌中的免疫调节作用。使用高通量流式细胞仪法测量法，使用了包括EMT6和PYMT细胞系在内的体内乳腺癌模型（包括EMT6和PYMT细胞系）在肿瘤微环境中对各种免疫细胞组成的影响。使用分离的细胞毒性T细胞，CD4 + T细胞，髓样衍生的抑制细胞（MDSC）和巨噬细胞进行体外研究，以研究IL-31免疫学活性。 与IgG主链结合的重组IL-31的产生用于测试IL-31治疗活性。 结果，与对照肿瘤相比，由于抗肿瘤免疫调节的一部分，表达IL-31的乳腺癌的生长速率降低。 具体而言，细胞毒性T细胞活性增加，而在表达IL-31的肿瘤中，CD4 + T细胞，MDSC和与肿瘤相关的巨噬细胞的水平降低。 这些细胞变化伴随着与抗肿瘤免疫相关的细胞因子谱。 在体外，IL-31直接抑制CD4 + Th0细胞增殖，Th2典型因子GATA3和IL-4的表达。 它还通过抑制MDSC活性和运动性来促进CD8 + T细胞的激活。 此外，肿瘤中IL-31RA，IL-2和IL-4的高共表达与存活率的增加相关。使用分离的细胞毒性T细胞，CD4 + T细胞，髓样衍生的抑制细胞（MDSC）和巨噬细胞进行体外研究，以研究IL-31免疫学活性。与IgG主链结合的重组IL-31的产生用于测试IL-31治疗活性。结果，与对照肿瘤相比，由于抗肿瘤免疫调节的一部分，表达IL-31的乳腺癌的生长速率降低。具体而言，细胞毒性T细胞活性增加，而在表达IL-31的肿瘤中，CD4 + T细胞，MDSC和与肿瘤相关的巨噬细胞的水平降低。这些细胞变化伴随着与抗肿瘤免疫相关的细胞因子谱。在体外，IL-31直接抑制CD4 + Th0细胞增殖，Th2典型因子GATA3和IL-4的表达。它还通过抑制MDSC活性和运动性来促进CD8 + T细胞的激活。此外，肿瘤中IL-31RA，IL-2和IL-4的高共表达与存活率的增加相关。在临床上，与小鼠数据一致，发现人类乳腺癌活检中免疫细胞组成的改变与IL-31受体A（IL-31RA）的高表达相关。最后，为了研究IL-31的治疗潜力，重组鼠IL-31分子通过接头区域（IL-31-L-igG）融合到IgG中。这种IL-31-L-IgG治疗表现出在鼠乳腺癌模型中的抗肿瘤治疗活性。结论我们的发现表明，IL-31诱导抗肿瘤免疫，强调其作为治疗性免疫调节剂的潜在效用。
靶向免疫...
MoA (Mechanism of Action) NXI-101 is tumormicroenvironment (TME) modulator, which - neutralizes the secreted ONCOKINE-1 in TME - activates CD8+ T cells by directly inhibiting MDSC function & recruitment - changes TME from COLD to HOT - blocks tumor's anti-apoptotic signal - synergizes with anti-PD-1 and activates anti-tumor T cell免疫
对β-catenin的新型肽拮抗剂ST316的安全性和生物标志物评估，用于晚期实体瘤患者
异常的Wnt途径激活，导致β-catenin核积累和失调的转录活性，是大肠癌（CRC）的关键事件。在癌细胞中，β-catenin与其共激活剂BCl9的相互作用导致支持肿瘤细胞存活和增殖的遗传学信号过度激活（图1，顶部）。此外，Wnt/β-catenin途径突变与不同肿瘤类型1的免疫排除相关。从Wnt/β-catenin驱动的肿瘤释放的可溶性因子激活肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的成熟，向免疫抑制M2类似M2的表型1,2，并驱动免疫抑制的髓样髓样抑制细胞（MDSC）群体的促进促进型髓样型抑制细胞（MDSC）群体，贡献了tumor tumor的生长3。
对动脉粥样硬化中免疫反应的调节
图1。促动脉粥样硬化T细胞可以通过阻断共刺激分子的抗体或通过诱导抑制性分子的抗体以及通过诱导抑制细胞（例如Tregs和MDSC）的抗体。在蓝色框中提供了可能的治疗示例。