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免疫检查点抑制剂在转移性胰腺癌中的作用：当前状态和Outlook
摘要：胰腺导管腺癌（PDAC）是最致命的肿瘤之一，其特征是其侵略性肿瘤生物学和预后不良。虽然免疫检查点抑制剂（ICI）在各种实体瘤的治疗算法中起主要作用，但对于转移性PDAC（MPDAC）患者，ICI仍然没有证据表明ICI临床受益。This might be due to several reasons, such as the inherent low immunogenicity of pancreatic cancer, the dense stroma-rich tumor microenvironment that precludes an efficient migration of antitumoral effector T cells to the cancer cells, and the increased proportion of immunosuppressive immune cells, such as regulatory T cells (Tregs), cancer-associated fibroblasts （CAF）和粒细胞来源的抑制细胞（MDSC），促进肿瘤的生长和侵袭。在这篇综述中，我们提供了MPDAC中ICI当前状态的概述，报告了将ICIS实施胰腺癌治疗策略的生物学原理报告，并讨论了该领域的临床前研究和临床试验。此外，我们阐明了将ICIS实施到PDAC的治疗策略中的挑战，并讨论了潜在的未来方向。
治愈乙肝需要什么？
缩写：AASLD，美国肝病研究协会；ALT，丙氨酸氨基转移酶；ASO，反义寡核苷酸；CAM，衣壳组装调节剂；cccDNA，共价闭合环状DNA；ChAdOx1-HBV/MVA-HBV，编码多种 HBV 抗原的黑猩猩腺病毒和改良痘苗安卡拉病毒载体；CHB，慢性乙型肝炎感染；EASL，欧洲肝脏研究协会；ETV，恩替卡韦；GalNac 共轭 LNA SSO，N-乙酰半乳糖胺共轭锁核酸单链寡核苷酸；HBcrAg，乙型肝炎核心相关抗原；HBeAg，乙型肝炎 BE 抗原；HBsAg，乙型肝炎表面抗原；HBV，乙型肝炎病毒；HCC，肝细胞癌；IFN，干扰素； MDSC，髓系抑制细胞；NA，核苷（酸）类似物；NAP，核酸聚合物；NK 细胞，自然杀伤细胞；NTCP，牛磺胆酸钠共转运多肽；PD-1，程序性死亡受体-1；PDL-1，程序性细胞死亡配体-1；pegIFN α，聚乙二醇化干扰素α；pgRNA，前基因组RNA；siRNA，小干扰RNA；STOP，S-抗原运输抑制寡核苷酸聚合物；TAF，替诺福韦艾拉酚胺；TCR，T 细胞受体；TDF，富马酸替诺福韦二吡呋酯；TGF，转化生长因子；TLR，Toll 样受体。
肿瘤微环境中的线粒体调节
线粒体调节在肿瘤微环境 (TME) 中的癌症免疫中起着至关重要的作用。在过滤过程中，免疫细胞（包括 T 细胞、自然杀伤 (NK) 细胞和巨噬细胞）会经历线粒体代谢重编程，以在 TME 的恶劣条件下生存并增强其抗肿瘤活性。另一方面，免疫抑制细胞（如髓系抑制细胞 (MDSC)、调节性 T 细胞 (Treg)、肥大细胞和肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)）也依赖线粒体调节来维持其功能。此外，癌细胞的线粒体调节有助于免疫逃避，甚至劫持免疫细胞的线粒体以增强其功能。最近的研究表明，针对线粒体可以协同减缓癌症进展，尤其是与传统癌症疗法和免疫检查点抑制剂相结合时。目前，许多针对线粒体的药物正在临床试验中，并有可能增强免疫疗法的疗效。这篇小型综述强调了线粒体调节在癌症免疫中的关键作用，并列出了有可能增强癌症免疫疗法疗效的针对线粒体的药物。
研究文章单核细胞髓样衍生的抑制细胞/单核细胞与树突状细胞之间的比率是预后的肿瘤内和血液生物
识别和监测生物标志物作为预后工具或预测治疗反应，经常使用肿瘤采样。然而，液体活检已被证明是一种有吸引力的替代品，因为它侵入性不足，廉价且易于重复[10,11]。然而，使用TME的良好反映的血液生物标志物至关重要[12-14]。早些时候我们表明，基线血液样本中的单核细胞/巨噬细胞和单核细胞MDSC（MMDSC）的存在与OS减少有关，而高水平的DC与OS益处相关。重要的是，单核细胞/巨噬细胞与DC的比率，尤其是MMDSC与DC的比率是OS的独立预后因素[15]。在当前的研究中，我们分析了肿瘤组织中的这些髓样免疫群，以研究它们是否具有相同的预后能力，因此，如果可以将血液视为TME的反射。此外，我们旨在鉴定其他血液生物标志物。在这里，我们报告说，单核细胞和MMDSC的数量相对较少，而DC的数量较高，可以预测在肿瘤或血液中测量时长期生存。由于这些细胞也是抑制或激活肿瘤特异性
定量组织分析和髓样细胞在非
抽象的背景尽管先天免疫在抗肿瘤反应中的重要作用，但对组织学和分子亚型的人类非小细胞肺癌（NSCLC）的髓样组成知之甚少。我们使用多重定量免疫荧光（QIF）来测量大型回顾性NSCLC收集中主要髓样细胞亚群的分布和临床意义。方法，我们建立了一个QIF面板，以绘制固定人NSCLC中主要的髓样细胞子集，包括所有细胞的4'，6-二氨基-2-苯基吲哚，用于肿瘤上皮细胞的pancytorkeratin，用于M1样巨噬细胞的CD68；和CD11b加HLA-DR询问成熟和未成熟的髓样细胞群，例如髓样衍生的抑制细胞（MDSC）。我们询问了793个基于微阵列的同类群体中代表的793个NSCLC：＃1（耶鲁，n = 379）和＃2（希腊，n = 230），具有不同的NSCLC子类型； ＃3（耶鲁，n = 138），分子注释的肺腺癌（ADC）；和＃4（耶鲁大学，n = 46），具有患者匹配的NSCLC和形态正常的肺组织。我们检查了标记水平，髓样细胞谱，临床病理/分子变量和存活之间的关联。结果CD68+ M1之类的巨噬细胞的水平显着降低，CD11b+/HLA-DR-DR- MDSC样细胞的比例明显高于匹配的非肿瘤肺组织。CD68表达升高的肿瘤中的髓样细胞中 HLA-DR始终更高。 鳞状细胞癌（SCC）中的基质CD11b明显高于整个队列中的ADC，而EGFR突变的肺ADC的CD11b水平低于KRAS-突出的肿瘤。HLA-DR始终更高。鳞状细胞癌（SCC）中的基质CD11b明显高于整个队列中的ADC，而EGFR突变的肺ADC的CD11b水平低于KRAS-突出的肿瘤。增加的基质CD68和表达HLA-DR的细胞与来自两个独立的NSCLC队列的ADC中更好的生存有关。在SCC中，基质CD11b或HLA-DR表达增加与较短的5年生存率有关。结论NSCLC相对于非肿瘤肺表现出不利的髓样免疫情节，并在组织学跨组织学和存在主要的致癌驱动器 - 突出物中表现出明显的髓样细胞谱。升高的M1样基质促炎性髓样细胞在肺ADC中是预后的，但在SCC中却不是。
rttuzyuw rhoiaaa0013 0722013-uuuu--rhsssuu。 - 海军预备队
RTTUZYUW RHOIAAA0013 0722013-UUUU--RHSSSUU。 ZNR UUUUU R 121958Z MAR 24 MID120000960605U FM COMNAVRESFOR NORFOLK VA TO NAVRESFOR COMNAVAIRFORES SAN DIEGO CA COMARSUPWING SAN DIEGO CA HELMARSTRIKERON SIX ZERO PATRON SIX TWO INFO CNO 华盛顿特区 COMUSFLTFORCOM NORFOLK VA BUMED FALLS CHURCH VA COMNAVPERSCOM MILLINGTON TN CNIC 华盛顿特区 NAVPAYPERS SUPPORT CTR MILLINGTON TN COMNAVIFORES FORT WORTH TX COMNAVSPECWARGRU ELEVEN COMNECC LITTLE CREEK VA COMNECCPAC PEARL HARBOR HI REDCOM EVERETT WA REDCOM SAN DIEGO CA REDCOM GREAT LAKES IL REDCOM FORT沃思 TX REDCOM 诺福克 VA REDCOM 杰克逊维尔 FL MDSC 诺福克 VA COMNAVELSG 威廉斯堡 VA MESG ONE MESG TWO NAVCONSTGRU ONE 休尼梅港 CA NAVCONSTGRU TWO 格尔夫波特 MS 海豹突击队 SEVENTEEN 海豹突击队 EIGHTEVENTEEN VAQRON TWO ZERO NINE COMFLELOGSUPPWING 沃思堡 TX TSC 诺福克 VA NAS 杰克逊维尔 FL COMNAVRESFOR 诺福克 VA COMNAVRESFORCOM 诺福克 VA BT UNCLAS ALNAVRESFOR 013/24 MSGID/GENADMIN/CNRF/N3/MAR// 主题/2024 财年 (FY24) 自适应动员训练计划修订版 1// REF/A/MSG/COMNAVRESFOR/182009ZAUG23// REF/B/MSG/COMNAVRESFOR/292103ZFEB24// REF/C/DOC/OPNAV/03MAR23//
杰斐逊数字共享 - 托马斯·杰斐逊大学
摘要：多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 是最常见和最致命的脑癌，它体现了癌症在免疫抑制肿瘤微环境 (TME) 的帮助下生长的范例。一般来说，TME 包括来自各种髓系衍生细胞类型的大量贡献，包括（在大脑中）改变的致病性小胶质细胞以及单核细胞-巨噬细胞 (Mac)、髓系衍生抑制细胞 (MDSC) 和树突状细胞 (DC) 群。每种细胞都可以发挥保护作用，但根据定义，在患有进行性疾病的患者中，它们已被肿瘤所利用。然而，有证据表明，髓系免疫抑制活性可以通过不同的方式逆转，这导致人们对这种治疗方法充满热情，无论是单独使用还是与潜在的协同免疫治疗和其他策略相结合。在这里，我们回顾了目前对髓细胞免疫抑制抗肿瘤反应的理解，以及潜在的靶点、挑战和开发逆转免疫抑制的方法，包括各种疗法及其现状。靶点包括髓细胞集落刺激因子 (CSF)、胰岛素样生长因子 1 (IGF1)、几种细胞因子和趋化因子，以及 CD40 激活和 COX2 抑制。临床开发的方法包括抗体、反义 RNA 药物、基于细胞的组合、极化细胞因子，以及利用 Mac 作为嵌合抗原受体 (CAR) 肿瘤靶向平台，如 CAR-T 细胞。迄今为止，已有报道使用其中几种方法取得了有希望的临床结果。
肿瘤免疫
由刺激基因编码的干扰素基因的刺激剂是一种378个氨基酸蛋白，其中包含三个功能结构域，即四个N末端跨膜螺旋，一个中央球状结构域，一个中央球状结构域和C-末端域和一个C-末端域（1，2）。sting，也称为TMEM173，MITA和MPYS，是I型IFN刺激剂，充当内质网适配器蛋白，在先天免疫信号传导中起重要作用（3，4）。先天免疫系统是宿主防御的第一线，可以感知并响应来自外部病原体或内部肿瘤的多种危险信号，从而导致炎症细胞因子的分泌以及近端抗原抗原抗原呈递细胞的成熟和激活（5，6）。环状GMP-AMP合酶（CGAS）是一种直接的细胞质DNA传感器，可以生成第二个信使环鸟嘌呤单磷酸 - 单磷酸盐单磷酸盐（CGAMP）（CGAMP），并招募sting以启动一系列下游反应（7-9）。激活的刺激随后募集并激活储罐结合激酶I（TBK1），然后磷酸化转录因子干扰素调节因子3或核因子kappa b，从而导致其核转移以促进I型IFN基因的转录（9-11）。I型IFN的产生进一步增强了抗肿瘤免疫反应（12）。 刺激对于抗癌免疫至关重要，抗癌免疫涉及免疫细胞（例如树突状细胞，正常千型型（NK）细胞和CD8+T细胞）的激活（13-15）。 此外，肿瘤内刺激激活触发了髓样衍生的抑制细胞（MDSC）和免疫抑制的募集（16）。I型IFN的产生进一步增强了抗肿瘤免疫反应（12）。刺激对于抗癌免疫至关重要，抗癌免疫涉及免疫细胞（例如树突状细胞，正常千型型（NK）细胞和CD8+T细胞）的激活（13-15）。此外，肿瘤内刺激激活触发了髓样衍生的抑制细胞（MDSC）和免疫抑制的募集（16）。癌细胞在肿瘤发育和进展过程中抑制CGA/STING途径，从而导致肿瘤免疫逃避（10）。CGA/STING途径是异质性的，具有肿瘤抑制或促肿瘤的活性，这为抗肿瘤治疗的发展提供了巨大的潜力（17，18）。在T-细胞衍生的肿瘤细胞中发现了与STING相关途径的凋亡功能障碍，而小鼠原发性T细胞白血病对刺痛激动剂的反应过度，这表明刺激者具有强大的治疗潜力（19）。泛癌研究表明，刺激在癌组织中高度表达。此外，刺激表达与某些肿瘤类型的临床结局密切相关，表明该蛋白在肿瘤中起重要作用
卡尔加里大学
MDSC 301生物信息学讲师简介：Tatiana Maroilley，博士tatiana.maroilley@ucalgary.ca办公时间/回答学生电子邮件的政策，请注意，所有课程通讯必须通过您的@ucalgary电子邮件进行。 学生可以期望在48小时内通过@ucalgary电子邮件发送他们的电子邮件。 办公时间：星期二和星期三下午3-5pm教学助理：Suzanne Ferris（Suzanne.ferris@ucalgary.ca）Shreya Tomar（Shreya.tomar@ucalgary.ca）研究生助理：Rumika Mascarenhas：Rumika.mascarenhas@ucarenhas@ucalgary.ca Ca Ca Ca） 2024/04/08有关地点，请参见D2L星期一，星期三：10:30 AM-11:45AM先决条件/共同条件：300级的计算机科学中的6个单位（1.0全路等效）；或医学341；或300级生物科学中的6个单位（1.0全路等效）；或讲师的同意。 课程描述：此入门课程将使学生在研究环境中熟悉生物信息学。 要涵盖的主题包括对多摩管数据集的分析，生物信息学分析的设计，生物学数据的解释，实施不同平台的生物信息学管道以及对科学发现的传播。 总体主题生物信息学是由过程定义的字段；也就是说，所谓的应用生物信息学的一部分涉及计算分析，工具和算法的实际应用，以回答有关生物学的问题。 本课程将涵盖当代生物信息学中的一些主要流，特别关注高章中的测序分析。MDSC 301生物信息学讲师简介：Tatiana Maroilley，博士tatiana.maroilley@ucalgary.ca办公时间/回答学生电子邮件的政策，请注意，所有课程通讯必须通过您的@ucalgary电子邮件进行。学生可以期望在48小时内通过@ucalgary电子邮件发送他们的电子邮件。办公时间：星期二和星期三下午3-5pm教学助理：Suzanne Ferris（Suzanne.ferris@ucalgary.ca）Shreya Tomar（Shreya.tomar@ucalgary.ca）研究生助理：Rumika Mascarenhas：Rumika.mascarenhas@ucarenhas@ucalgary.ca Ca Ca Ca） 2024/04/08有关地点，请参见D2L星期一，星期三：10:30 AM-11:45AM先决条件/共同条件：300级的计算机科学中的6个单位（1.0全路等效）；或医学341；或300级生物科学中的6个单位（1.0全路等效）；或讲师的同意。课程描述：此入门课程将使学生在研究环境中熟悉生物信息学。要涵盖的主题包括对多摩管数据集的分析，生物信息学分析的设计，生物学数据的解释，实施不同平台的生物信息学管道以及对科学发现的传播。总体主题生物信息学是由过程定义的字段；也就是说，所谓的应用生物信息学的一部分涉及计算分析，工具和算法的实际应用，以回答有关生物学的问题。本课程将涵盖当代生物信息学中的一些主要流，特别关注高章中的测序分析。该课程的结构是在课堂环境中在已发表和原始数据的课堂环境中提供研究经验，从而强调将学生整合到生物信息学项目的实际方面以及生物信息学的解释
治疗晚期卵巢癌的新策略
晚期卵巢癌（AOC）容易复发，这可以归因于耐药性。耐药性可能与肿瘤微环境（TME）有关，包括免疫和非免疫TME。在免疫TME中，免疫效应细胞（例如树突状细胞（DC），M1样肿瘤相关巨噬细胞（M1-TAM）和T细胞被抑制。相反，激活了免疫抑制性细胞，例如M2样肿瘤相关的巨噬细胞（M2- TAM），髓样衍生的抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞（Tregs）。这些变化使得产生免疫作用并影响化学免疫疗法的效率很难。在非免疫TME中，诸如凋亡抑制，DNA损伤反应（DDR）和上皮 - 间质转变（EMT）等机制可以促进肿瘤的生长，转移和耐药性。尽管TME在AOC治疗中提出了挑战，但纳米颗粒（NP）的独特生物学优势使调节TME成为可能。nps可以刺激M1-TAM，DC和T细胞的免疫反应，同时减少免疫抑制细胞（例如M2-TAMS和Tregs）的内化，从而调节AOC免疫TME。此外，NP可以通过减少AOC细胞的凋亡，抑制同源重组（HR）修复，反转EMT并实现逆转耐药性的效果来调节非免疫TME。总而言之，NPS的应用为AOC提供了一些新的临床治疗场所。