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头部固定小鼠中的急性纹状体或中脑纤维光度法
29使用定制的光度计设置进行记录（如下所示）。蓝色激发（470 nm LED，THOR LABS M70F3）和紫色激发灯（对于同学控制）（405 nm LED，Thor Labs M405fp1）耦合到光纤纤维中，以使从纤维尖端发出的0.75 MW的功率为0.75 mW。470和405 nm激发使用波形生成器（Rigol DG812）和由LabView程序触发的5V供电的逆变器在100 Hz处交替使用，每个逆变器都用相应的过滤器（SEMROCK FF01-406/15-25）和SEMROCK FF02-472/30-25（CHRMOCK）和组合（chrock ff01-406/15-25）过滤。 T425LPXR）。绿色荧光通过二角镜（Chroma Tech Corp T505LPXR）与激发光分离，并在收集GAASP PMT（H10770PA- 40，HAMAMATSU，HAMAMATSU; hamamamatsu; hamamamatsu; hamamamatsu; hamamamatsu;信号使用Stanford Research Systems Systems sr570 preamplifier preamplifier pp pmt''收集之前。使用Picoscope数据采集系统以4 kHz的采样速率记录和同步荧光和跑步机速度。波形发电机的输出也输入到Picoscope中，以及用于奖励，空气和光刺激传递的触发信号。
中脑器官 - 帕金森氏病的发展和应用
在这篇综述中，我们讨论了使用脑器官来建模中脑及其相关的神经退行性疾病：PD（图1）。PD的标志是在底骨pars compacta中中脑多巴胺能（MDA）神经元的选择性死亡，导致Nigrostriatal途径退化[2]。这在临床上表现为运动缺陷，包括胸肌，僵化，震颤和姿势不稳定性[3]。PD已使用动物模型进行了广泛的研究；此外，从人类多能干细胞（HPSC）中产生人类神经元的能力使PD机制可以在人类环境中进行建模。患者衍生的诱导多能干细胞（IPSC）的产生使多样化的遗传敏感性和治疗反应以及个性化治疗策略的演变得以研究[4]。
中脑编码没有听觉皮层的声音检测行为
摘要 听觉涉及分析声音的物理属性，并将分析结果与其他感觉、认知和运动变量相结合，以指导适应性行为。听觉皮层被认为是整合声音和背景信息的关键，并被认为通过其巨大的下行投射与皮层下听觉结构共享由此产生的表征。通过对参与声音检测任务的小鼠下丘皮层受体壳中的细胞活动进行成像，我们发现大多数神经元编码的信息超出了刺激的物理属性，并且可以从这些神经元的活动中高度准确地解码动物的行为。令人惊讶的是，在双侧皮层损伤导致中脑听觉皮层输入被切断的小鼠中也是如此。这表明皮层下听觉结构可以获取大量非声学信息，并且可以独立于听觉皮层携带比以前认为的更丰富的神经表征。
受中脑启发的稳健变化检测循环神经网络模型
我们提出了一种受生物启发的循环神经网络 (RNN)，它可以有效检测自然图像中的变化。该模型具有稀疏拓扑连接 (st-RNN)，与“中脑注意网络”的电路架构紧密相关。我们将 st-RNN 部署到一个具有挑战性的变化视盲任务中，该任务必须在一系列不连续的图像中检测变化。与传统 RNN 相比，st-RNN 的学习速度提高了 9 倍，并且以减少 15 倍的连接实现了最佳性能。低维动力学分析揭示了假定的电路机制，包括全局抑制 (GI) 基序对成功变化检测的关键作用。该模型再现了关键的实验现象，包括中脑神经元对动态刺激的敏感性、刺激竞争的神经特征以及中脑微刺激的标志性行为效应。最后，该模型在变化盲视实验中准确预测了人类注视点，超越了最先进的基于显着性的方法。st-RNN 提供了一种新颖的深度学习模型，用于将变化检测背后的神经计算与心理物理机制联系起来。
中脑多巴胺神经元的慢性过度激活导致优先多巴胺神经元变性
摘要帕金森氏病（PD）的特征是黑质（SNC）多巴胺（DA）神经元的死亡，但在其死亡之前的病理生理机制仍然未知。PD中DA神经元的活性可能会改变，但我们对活性的慢性变化是否可能导致退化。为了解决这个问题，我们开发了一种化学遗传（Dreadd）小鼠模型，以长期增加DA神经元的活性，并使用离体电生理学证实了这种增加。DA神经元的慢性过度激活导致在光周期期间运动活性的延长，并在黑暗循环期间减少，这与DA释放和昼夜节律干扰的慢性变化一致。我们还观察到了SNC投影的早期优先退化，从而概括了SNC轴突选择性脆弱性的PD标志和腹侧段面积轴突的比较弹性。接下来是中脑DA神经元的最终丧失。连续的DREADD激活导致基线钙水平持续增加，这支持了在神经变性过程中钙增加的重要作用。最后，来自研究中脑DA神经元和纹状体靶标的无多小鼠的空间转录组学，以及与人类患者样品的交叉验证，提供了对多动症诱导的毒性和PD的潜在机制的见解。因此，我们的结果揭示了SNC DA神经元对增加神经活性的优先脆弱性，并支持增加神经活动在PD驱动变性中的潜在作用。引言帕金森氏病（PD），尼格拉（Nigra）pars commanta（SNC）多巴胺（DA）神经元的丧失导致基底神经节中电路动态的严重破坏。多巴胺损失的补偿涉及在电路中存活的SNC神经元和其他下游神经元的活性变化。的确，在大鼠骨纹状体途径的部分病变之后，存活的SNC DA神经元是多动（1），释放额外的多巴胺（2-5），并减少了多巴胺再摄取（2）。DA神经元的巨大丧失（1、6、7），线粒体复合物I活性的完全丧失以及线粒体PD蛋白PINK1（9）的损失也会导致爆发的爆发增加（10，11）。因此，在广泛的损失或压力的情况下，DA神经元易于改变活性，这可能与电路水平的变化有关。例如，灵长类动物模型的证据表明，在PD中，丘脑下核向SNC发送了谷氨酸能投射的核（12）。虽然系统级变化可能是补偿性的，并且部分恢复了多巴胺水平和整体运动功能，但它们也可能带来不利的后果。此外，包括α-突触核蛋白，LRRK2，Pink1和Parkin在内的关键PD疾病蛋白可以影响神经活动水平（13-18），进一步支持了神经活动变化也可能有助于疾病病理生理学的观念。健康的SNC多巴胺神经元由于其起搏活动，有效的Ca 2+泵送，无髓髓纤维或髓鞘不良的纤维（19、20）和大轴突轴（21），因此具有巨大的能量需求。这一巨大的能量要求可能解释了其内在脆弱性，包括线粒体损伤，包括复杂的I破坏（8、22、23）以及线粒体动力学的障碍（24）和周转率（25）。据估计，线粒体在SNC DA神经元中消耗的氧的一半致力于支持神经元释放和发射器释放（26）。因此，与疾病相关的应激结合在一起，即使是轻微多动症的代谢影响可能会触发或加速SNC DA神经元的变性。支持该假设，抑制STN的兴奋性输入可保护SNC DA神经元从6- OHDA和MPTP毒性（27，28）。
宏观结构改变
研究文章：新研究| Disorders of the Nervous System Macro- and Micro-Structural Alterations in the Midbrain in Early Psychosis associates with clinical symptom scores https://doi.org/10.1523/ENEURO.0361-24.2025 Received: 21 August 2024 Revised: 21 February 2025 Accepted: 24 February 2025 Copyright © 2025 Zhou et al.这是根据Creative Commons Attribution 4.0国际许可条款分发的开放访问文章，只要将原始工作正确归因于任何媒介，它允许在任何媒介中进行无限制的使用，分发和复制。
开发用于研究帕金森病的多传感器集成中脑类器官芯片平台
图 2：芯片上嵌入 hMO 的明场图像 (A)。沿施加的流动方向排列的神经胶质和神经元突起：TH（红色）、GFAP（绿色）、MAP2（洋红色）（B）。芯片上中脑微组织的生长曲线。通过混合效应分析和 Tukey 检验确定的统计学意义 *p<0.033、**p<0.002、***p<0.001（n=8-10，来自 3 个独立的类器官代）（C）。静态（上图）和动态（下图）培养的 hMO 的明场图像描绘了神经突生长的差异（左图）（D）。静态和动态培养的 hMO 的最大神经突生长率的箱线图。通过 Mann-Whitney 检验确定的统计学意义 *p<0.033、**p<0.002、***p<0.001。 （n >= 3，来自 3 个独立的类器官代）（F）。显微照片和 hMO 免疫组织化学染色切片的相应定量分析显示分化 35 天后凋亡标志物 caspase 3 存在显著差异。通过 Welch t 检验确定统计学意义 *p<0.033、**p<0.002、***p<0.001。柱状图和误差线表示平均值 ± SEM（n >= 3，来自 3 个独立的类器官代）（E、G）。分化 60 天后的完整中脑类器官：TH（红色）、GFAP（绿色）、MAP2（洋红色）、细胞核（蓝色）（H）。放大 60 倍的完整 hMO 核心的放大细节（H）（I）。MAP2 阳性神经元的免疫荧光染色（J）。 GFAP 阳性星形胶质细胞的免疫荧光染色 (K)。TH 阳性多巴胺能神经元的免疫荧光染色 (L)。中脑类器官中神经黑色素聚集体的明场图像 (右图) 和相应的 Fontana Masson 染色显示细胞内和细胞外神经黑色素聚集 (左图) (M)。
中脑多巴胺神经元中的 Epac2 通过增强多巴胺释放促进可卡因强化
摘要 反复接触滥用药物会导致中脑边缘多巴胺系统中 cAMP 信号的上调，这种分子适应被认为与药物依赖的发展密切相关。由 cAMP 直接激活的交换蛋白 (Epac2) 是一种在大脑中大量表达的主要 cAMP 效应物。然而，Epac2 是否有助于可卡因强化仍不清楚。在这里，我们报告说，中脑边缘多巴胺系统中的 Epac2 通过增强多巴胺释放来促进可卡因强化。在固定比率和渐进比率强化方案下以及在广泛的可卡因剂量范围内，从中脑多巴胺神经元中条件性敲除 Epac2 (Epac2-cKO) 和选择性 Epac2 抑制剂 ESI-05 降低了小鼠的可卡因自我给药。此外，Epac2-cKO 导致诱发的多巴胺释放减少，而 Epac2 激动剂在体外强烈增强了伏隔核中的多巴胺释放。这种机制是 Epac2 破坏行为效应的核心，因为通过脱氯氯氮平 (DCZ) 诱导的 Gs-DREADD 激活对腹侧被盖区 (VTA) 多巴胺神经元进行化学遗传刺激会增加多巴胺释放并逆转 Epac2-cKO 小鼠的可卡因自我给药障碍。相反，用 Gi-DREADD 对 VTA 多巴胺神经元进行化学遗传抑制会减少野生型小鼠的多巴胺释放和可卡因自我给药。因此，Epac2 介导的多巴胺释放增强可能代表一种有助于可卡因强化的新型强大机制。
描述不同类型的腹侧中脑祖细胞在多巴胺能神经元发育中的作用
反对者：Lorenz Studer 教授 斯隆凯特琳研究所 发育生物学系 考试委员会：Anna Falk 教授 隆德大学 干细胞治疗系 András Simon 教授 卡罗琳斯卡医学院 细胞与分子生物学系 Åsa Mackenzie 教授 隆德大学 生物体生物学、生理学与环境毒理学系