简介:液体活检是一种非侵入性方法,通过分析血液或其他体液中的癌症生物标志物来检测癌症并监测治疗反应。脑膜瘤是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤,生物标志物在其诊断、预后和治疗监测中起着至关重要的作用。世界卫生组织 (WHO) 根据肿瘤等级和基因的分子改变对脑膜瘤进行分类,例如 NF2、AKT1、TRAF7、SMO、PIK3CA、KLF4、SMARCE1、BAP1、H3K27me3、TERT 启动子和 CDKN2A/B。液体活检,特别是游离 DNA (cfDNA) 分析,已显示出监测脑膜瘤的潜力,因为它可以检测血液中的 ctDNA 释放,不受血脑屏障的影响。还发现,microRNA (miRNA) 在各种癌症(包括脑膜瘤)中失调,具有作为诊断生物标记物的潜力。此外,研究肿瘤微环境中的细胞因子可能有助于建立脑膜瘤的预后或诊断组。
OFT 的主要优势之一是,对于吞咽困难的人(例如儿童、老人和患有某些疾病(例如吞咽困难)的患者)来说,它们易于服用。OFT 具有快速的口腔崩解性,这可以提高生物利用度并更快地开始起效,特别是对于水溶性低的药物。由于药片的灵活性,患者可以调整剂量以适应其独特的治疗需求。这对于需要根据患者特征或疾病阶段定制剂量的药物尤其有用。溶解度有限、稳定性低或需要特定释放曲线的活性化合物都可以使用 OFT。这使它们有资格用于各种
1. Fazel Y、Koenig AB、Sayiner M、Goodman ZD、Younossi ZM。非酒精性脂肪性肝病的流行病学和自然史。代谢。2016;65(8):1017-1025。2. Marchesini G、Brizi M、Bianchi G 等人。非酒精性脂肪性肝病 2001;50。3. Lonardo A、Nascimbeni F、Maurantonio M、Marrazzo A、Rinaldi L、Adinolfi LE。非酒精性脂肪性肝病:不断发展的范式。世界胃肠病杂志。2017;23(36):6571-6592。4. Stefan N、Hans-Ulrich Häring KC。非酒精性脂肪性肝病:病因、诊断、心脏代谢后果和治疗策略。柳叶刀糖尿病内分泌学。2019;4:313-324。5. Newton KP、Hou J、Crimmins NA 等人。非酒精性脂肪性肝病儿童中 2 型糖尿病和糖尿病前期的患病率 Kimberly。JAMA Pediatr。2016;170(10):e161971。6. Eslam M、Newsome PN、Sarin SK 等人。代谢功能障碍相关脂肪性肝病的新定义:国际专家共识声明。J Hepatol。2020;73(1):202-209。doi: 10.1016/j。 jhep.2020.03.039 7. Eslam M, Alkhouri N, Vajro P 等。定义儿童代谢(功能障碍)相关脂肪肝疾病:国际专家共识声明。柳叶刀胃肠肝病。2021;6(10): 864-873。
1. 简介 乳腺癌 (BC) 是全球女性中最常见且最致命的癌症类型。尽管 BC 治疗有所改进,但局部区域复发和远处转移仍然存在 (Guo et al., 2019)。癌症干细胞 (CSC) 被证明是当今治疗效果不佳的主要原因之一。CSC 是一小群细胞,与构成整体肿瘤的致瘤性较低的癌细胞不同,具有自我更新和分化为许多不同细胞的能力 (Mertins, 2014; Phi et al., 2018)。然而,据估计,这些细胞不仅是新肿瘤形成的原因,也是对复发和化疗产生抗性的原因 (Ari et al., 2013; Aztopal et al., 2018; Mertins, 2014; Phi et al., 2018)。近年来的研究支持了这一假设,并揭示了许多因素导致CSC的分化(Aztopal et al., 2018; Mertins, 2014; Phi et al., 2018)。
即使对于具有极为约束的设计的microRNA(miRNA)基因,生成新基因和遗传信息的机制也是鲜为人知的。所有miRNA主要转录物都需要折叠成干循环结构,以产生与结合和拒绝其mRNA靶标结合和倒置的短基因产物(约22 nt)。虽然大量的miRNA基因是古老且高度保守的,但已证明编码完全新颖的miRNA基因的短次级结构以谱系特异性的方式出现。模板切换是一种与DNA复制相关的突变机制,可以在单个事件中引入复杂的变化并为整个发夹结构生成完美的基础配对。在这里我们表明,模板开关突变(TSM)参与了灵长类动物谱系中6,000多个合适的发夹结构的出现,以产生至少18个新的人类miRNA基因,即自从灵长类动物起源以来就已经出现的miRNA的26%。虽然该机制似乎是随机的,但TSM生成的miRNA富含内含子,可以用其宿主基因表达它们。TSM事件的高频提供了进化的原材料。比从从头创建基因创建的其他机制快的速度要快,TSM生成的miRNA可以使遗传信息的近乎静止状态和快速适应不断变化的环境。
补充图1。miRNA抑制剂对M1巨噬细胞标记INOS基因表达的影响。3D4/21细胞分别用miR-222,miR-24-3p,miR-127,miR-27a和miR-181a预处理,然后在37 h时用LPS和IFN-γ刺激24小时。收集细胞并对iNOS的定量实时PCR分析。
摘要:自发现第一个微小RNA(miRNA,miR)以来,人们对miRNA生物学的理解已大大扩展。miRNA参与并被描述为癌症主要特征的主要调节器,包括细胞分化、增殖、存活、细胞周期、侵袭和转移。实验数据表明,可以通过靶向miRNA表达来改变癌症表型,并且由于miRNA充当肿瘤抑制因子或致癌基因(oncomiR),它们已成为有吸引力的工具,更重要的是,成为癌症治疗药物开发的新靶点。通过使用miRNA模拟物或靶向miRNA的分子(即小分子抑制剂,如抗miRS),这些疗法在临床前环境中显示出良好的前景。一些以miRNA为靶向的疗法已扩展到临床开发,例如用于治疗癌症的miRNA-34模拟物。在这里,我们讨论了 miRNA 和其他非编码 RNA 在肿瘤发生和抗药性中的作用,并总结了一些最近成功的系统性递送方法以及 miRNA 作为抗癌药物开发靶标的最新进展。此外,我们还全面概述了临床试验中的模拟物和抑制剂,最后列出了基于 miRNA 的临床试验。
治疗上的miRNA提出了挑战和机遇。因为它们在全球范围内调节基因表达会改变miRNA活性,这可能会恢复疾病状态的正常细胞功能。但是,一个miRNA可以针对数百个mRNA的miRNA网络的复杂性意味着治疗策略必须高度具体,以避免意外后果。一种方法是开发合成miRNA模拟物或抑制剂。miRNA类似物的设计是为了增加癌症等疾病中表达的miRNA的表达,而miRNA抑制剂可用于阻断过表达的miRNA的活性。研究这些基于miRNA的疗法的临床试验仍处于早期阶段,但作为治疗靶标的miRNA的潜力仍然很重要。研究这些基于miRNA的疗法的临床试验仍处于早期阶段,但作为治疗靶标的miRNA的潜力仍然很重要。
与编码基因类似,miRNA 由 RNA 聚合酶 II 从 miRNA/MIR 基因转录成长的初级转录本,称为初级/pri miRNA(图1)。此后,pri-miRNA 被 RNaseIII 样酶(称为 DICER-LIKE (DCL 1))与其他蛋白质一起切割成前体/前 miRNA。这些前 miRNA 进一步由 DCL1 加工成 20-24 个核苷酸长的 miRNA:miRNA 双链体。然后,双链体在 3' 端被 HUA 增强子 1 甲基化,并通过 EXPORTIN-5 输出到细胞质中。然后将双链体加载到含有 ARGONAUTE (AGO) 蛋白的 RNA 诱导沉默复合物 (RISC) 中。来自 miRNA:miRNA 双链中只有一条 RNA 链被加载到 RISC 上,而另一条链被小 RNA 降解核酸酶降解。最后,加载的 miRNA 将 RISC 靶向其互补的 mRNA,因此,根据其与目标 mRNA 的互补程度,它可能导致两种结果。如果 miRNA 与目标 mRNA 高度同源,则可能导致 mRNA 的位点特异性裂解,而与目标 mRNA 的弱碱基配对则导致翻译抑制(图1)。
遗传研究已经确定了与2型糖尿病风险相关的≥240个基因座(T2D),但这些基因座大多数位于非编码区域,掩盖了基本的分子机制。最近研究人类胰岛中mRNA表达的研究已经对正常胰岛功能和T2D病理生理学的分子驱动因素产生了重要的见解。但是,研究microRNA(miRNA)表达的类似研究仍然有限。在这里,我们提供了来自63个个体的数据,这是迄今为止人类胰岛中miRNA表达的最大测序分析。我们通过将高度可遗传的miRNA的表达分解为顺式和转移的遗传成分,并映射与miRNA表达相关的顺式基因座[miRNA表达定量性状特质基因座(EQTLS)]。我们发现I)84可遗传的miRNA,主要由反式遗传效应调节,ii)5 miRNA -EQTL。我们还使用了几种不同的策略来识别与T2D相关的miRNA。首先,我们将miRNA-EQTL与与T2D和多个血糖性状相关的遗传基因座共定位,鉴定了一种miRNA miRNA,miRNA,MiRNA,该miRNA共享血糖和糖化血糖的遗传信号(HBA1C)。接下来,我们将miRNA种子区域和与T2D和血糖性状相关的可靠的SNP相交,并发现了32个miRNA,这些miRNA可能因种子区域而破坏的结合和功能可能改变。最后,我们进行了差异表达分析,并确定了与T2D状态相关的14个miRNA,包括miR-187-3p,miR-21-5p,miR-668和miR-199b-5p,以及与HbA1C水平的多基因分数相关的4个miRNA,MIR-216A,mir-25,mir-25,mir-25,mir-30a-30a-3p和mir-3p和mir-3p和mir-3p。