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两项首次人体试验，针对晚期实体肿瘤患者，研究对象为人源化胰岛素样生长因子 (IGF) 中和抗体 xentuzumab
背景：Xentuzumab 是一种胰岛素样生长因子 (IGF)-1/IGF-2 中和抗体，可结合 IGF-1 和 IGF-2，抑制其促生长信号传导。两项首次人体试验评估了 xentuzumab 在晚期/转移性实体癌中的最大耐受/相关生物剂量 (MTD/RBD)、安全性、药代动力学、药效学和活性。方法：这些 1 期开放标签试验包括剂量探索（第 I 部分；3 + 3 设计）和扩展队列（第 II 部分；选定的肿瘤；RBD [每周给药]）。主要终点是 MTD/RBD。结果：研究 1280.1 涉及 61 名患者（第 I 部分：每周服用 xentuzumab 10 – 1800 毫克，n = 48；第 II 部分：每周服用 1000 毫克，n = 13）；研究 1280.2 涉及 64 名患者（第 I 部分：每三周服用 10 – 3600 毫克，n = 33；第 II 部分：每周服用 1000 毫克，n = 31）。发生一例剂量限制性毒性；两种方案均未达到 MTD。不良事件通常为 1/2 级，主要是胃肠道不良事件。Xentuzumab 显示出与剂量成比例的药代动力学。总血浆 IGF-1 呈剂量依赖性增加，在 ~1000 毫克/周时达到稳定；在 ≥ 450 毫克/周时，IGF 生物活性几乎检测不到。发生两例部分缓解（低分化鼻咽癌和外周原始神经外胚层肿瘤）。通过贝叶斯逻辑回归模型 (BLRM) 整合生物标志物和反应数据，证实了 RBD。结论：Xentuzumab 耐受性良好；未达到 MTD。RBD 为每周 1000 毫克，经 BLRM 确认。Xentuzumab 显示出初步的抗肿瘤活性。临床试验注册：NCT01403974；NCT01317420。
微处理器和微系统
随着网络物理系统（CPS）的越来越连接的性质，新的攻击矢量以前在设计过程中未考虑。特别是，自动驾驶汽车是最有风险的CPS应用程序之一，包括大量旧软件，未经信任的第三方应用程序和远程通信接口等挑战。随着零日漏洞的不断发现，攻击者可以利用这种漏洞注入恶意代码，甚至利用现有的合法代码来接管CPS的网络部分。由于CP的紧密耦合性质，这可能导致以不良或毁灭性的方式改变身体行为。因此，反应强化系统不再有效，但是必须采取更积极的方法。移动目标防御（MTD）技术，例如指令集随机化（ISR）和地址空间随机 - ization（ASR），已证明对代码注入和代码重复使用攻击有效。但是，这些MTD技术可能导致控制系统崩溃，这在CPS应用中是无法接受的，因为这种崩溃可能会导致灾难性后果。因此，对于控制网络攻击时，通过控制重新构造以维持系统的可用性，MTD技术至关重要。本文通过集成移动目标防御技术，检测和恢复机制来确保安全，可靠和可预测的系统操作，解决了在攻击中维护CPS的系统和安全性的问题。特别是，我们考虑了对代码注入以及代码重复使用攻击的问题，并重新进行了足够快的速度，以确保维持自动驾驶汽车控制器的安全性和稳定性。通过使用MTD，例如ISR和ASR，我们的方法提供了防止攻击者获得执行代码注入和代码重复使用攻击所需的侦察知识的优势，确保攻击者无法在第一个地方找到脆弱性。我们的系统实现包括利用AES 256 ISR和核糖粒的运行时MTD的组合，以及利用攻击检测和重新配置功能的控制管理。我们利用自动驾驶汽车案例研究中开发的安全体系结构，利用定制的开发硬件在环测试台上。
Zen Technologies |发起覆盖范围：利基防守剧！
Equities - India Close Chg .% CYTD.% Sensex 80,717 0.1 11.7 Nifty-50 24,613 0.1 13.3 Nifty-M 100 57,664 0.0 24.9 Equities-Global Close Chg .% CYTD.% S&P 500 5,588 -1.4 17.2 Nasdaq 17,997 -2.8 19.9 FTSE 100 8,187 0.3 5.9 DAX 18,437 -0.4 10.1 Hang Seng 6,297 -0.3 9.2 Nikkei 225 41,098 -0.4 22.8 22.8商品关闭CHG。％Cytd.％Brent（US $/bbl）87 0.0 0.0 0.0 11.6 GOLD（$/OZ）2,440 0.7 18.7 18.7 18.7 18.3 CU（US/MT） Almn (US$/MT) 2,403 -0.1 2.4 Currency Close Chg .% CYTD.% USD/INR 83.6 0.0 0.5 USD/EUR 1.1 0.1 -1.3 USD/JPY 158.4 0.2 12.3 YIELD (%) Close 1MChg CYTD chg 10 Yrs G-Sec 7.0 -0.01 -0.2 10 Yrs AAA Corp 7.5 0.00 -0.3流（b）16-JUL MTD CYTD FIIS 0.2 2.85 3.0 DIIS -0.06 0.43 29.0卷（INRB）16-JUL MTD* YTD* YTD*现金1,341 1494 1274 1278 F＆O 5,07,839 3,51,904 3,51,904 3,276 3,276,271;*平均
DROID：肿瘤药物开发中剂量范围优化方法
例如，美国食品药品监督管理局 (FDA) 最近批准 sotorasib 用于治疗携带 KRAS G12C 突变的转移性非小细胞肺癌。这是首个获批的针对 KRAS 的药物，而 KRAS 几十年来一直被认为“无药可用”。尽管取得了成功，但由于缺乏强有力的剂量优化，sotorasib 的开发受到阻碍，这导致 FDA 要求安进公司进行上市后试验，以比较批准的 960 毫克剂量和 240 毫克剂量。FDA 提出这一要求的原因之一是 sotorasib 是基于传统的“多多益善”范式开发的。 I 期剂量递增试验采用贝叶斯逻辑回归模型（Neuenschwander 等人，2008 年），这是连续重新评估方法 (CRM；O'Quigley 等人，1990 年) 的一种变体，目的是找到产生剂量限制毒性 (DLT) 概率在 0.20–0.30 范围内的 MTD。根据设计，选择最高剂量 960 毫克作为 MTD，尽管 58 名患者 (45%) 被归类为有严重并发症，9 名患者 (7%) 因毒性而停止治疗。该 MTD 随后用于 II 期注册试验。FDA 要求安进在 2022 年 10 月之前完成剂量优化研究，并在 2023 年 2 月之前提交最终研究报告，同时在多学科审查中指出，这项上市后研究将为未来可能的标签更新提供信息。
Sierra Leone中期债务策略2023- ...
MTDS 2023-2027推荐策略3（S3），以通过内阁采用。S3，因为尽管在全球环境中面临挑战和冲击持续存在挑战，但在2020年采用了先前的MTD之后，在先前的MTD中采用了长期债券，取得了重大进展。新发行的长期发行的份额从2021年的4％增加到2023年的约37％（见图3B）。策略3（市场发展）假设国内融资的增加，并加深了在长期债券中的发行。战略3中国内借贷的增加是支持国内债务市场的发展。该策略的基本原理是增加国内债务到期（ATM）的平均时间（ATM），降低利率成本以及转盘风险，这与政府的总体债务管理目标一致。
Aurora激酶抑制剂Alisertib的I/IB期研究与osimertinib在晚期EGFR突变的肺癌中结合使用
在IB剂量扩张中与osimertinib每天80 mg的组合。•主要终点：最大耐受剂量（MTD），建议的II期剂量（RP2D）•次要终点：客观响应率（ORR），疾病控制率（DCR），反应深度
FDA 支持肿瘤学剂量优化的举措......
抗癌药物研发时，首次人体试验从剂量递增开始，以找到后续研发的最佳剂量。在此阶段，最佳剂量的假设是最大耐受剂量 (MTD)，这在细胞毒性药物中很适用，因为这些药物表现出陡峭的剂量反应关系。在人体可以耐受的范围内，给药越多，肿瘤细胞死亡越多。如今，大多数新型抗癌药物都是靶向药物，可抑制癌细胞增殖的分子途径或抑制其死亡。对于这些药物，以 MTD 给药通常是不合适的。较高的剂量会导致脱靶效应：毒性、剂量中断和依从性降低，而低得多的剂量会导致良好的肿瘤反应，毒性低得多，药物依从性更好。尽管如此，大多数新型靶向抗癌药物仍在早期临床试验中进行测试，以确定 MTD，没有增量效益，并且该剂量被延续到后期研究中。因此，一些肿瘤学家建议，最好通过随机剂量范围 II 期试验来确定新型抗癌药物的最佳剂量 [1]。最近，FDA 和包括癌症研究之友在内的许多利益相关者已开始在早期药物开发过程中倡导和实施这一概念 [2,3]。在这篇评论中，我们以 sotorasib 为例，讨论了早期肿瘤学试验中常规剂量发现的问题以及癌症研究之友和 FDA 倡议提出的建议和推荐。
采购咨询和其他服务的手册
（2024版的注释）1。由于服务外包和政府机构现在运营的日益复杂的环境，在过去几年中，非公民服务的采购在过去几年中一直很重要。在“咨询和其他服务的采购手册”的早期版本中仅包含了有关非咨询服务的一章。已经发布了用于采购非咨询服务的模型招标文件。因此，这次已经开发了一个完整的单独的“非咨询服务采购手册”，以解决这一重要类别的采购类别。2。“货物采购手册”被写为全面参考。其他手册（作品，咨询和非咨询服务）从执行采购的角度是自给自足的，但是，仅在这些手册中简要包含对对采购基础的更深入理解的共同主题，从而在“商品采购手册”中简要介绍了相关细节。3。为了维持主题中不间断的文本流，来自各种订单/网站的大量细节被降级为附件。由于这些订单/网站进行了修订，因此更新附件比手册的正文更容易。4。在此版本的手册中进行了尝试，以用相关示例说明一些主题。5。型号招标文件（MTD）于2019年发行了用于商品，咨询服务和非咨询服务的产品。这些补充了各自的采购手册，因为MTD在许多主题中包含的细节比手册可以容纳的更多细节。因此，鼓励采购官员同时阅读手册和MTD，以更好地理解。
I-II期临床试验的贝叶斯设计I-II期临床试验的贝叶斯设计
现实：这些试验结果都非常不可靠•PR（TOX | D = MTD）的95％CI从.01到.52•毒性严重程度均被忽略。•疗效被忽略。如果PR（响应| D = 200）= .25和PR（响应| D = 300）= .50怎么办？
20240528-ONCO-Boin 信息图表 VF
BOIN 试验设计提供了一种简单且统计稳健的方法来确定最大耐受剂量 (MTD) 或最佳生物剂量 (OBD)。它们是编纂的设计，需要操作敏锐度，并提供比基于规则的设计（即 3+3）更优质的数据。它们是一种经监管部门批准的、适合用途的剂量递增方法，可在 1 期肿瘤学试验中产生有效、可靠的结果。