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胰高血糖素样肽-1受体激活和心理健康：一种药物目标孟德尔随机研究
。cc-by-nc 4.0国际许可证可永久提供。是作者/资助者，他已授予Medrxiv的许可证，以显示预印本（未通过同行评审证明）的预印版本的版权所有者，该版本持有人于2025年2月13日发布。 https://doi.org/10.1101/2025.02.12.12.25322150 doi：medrxiv Preprint
系统性可用药物的全基因组孟德尔随机化确定了慢性牙周炎的治疗靶基因
4 5 1 遵义医科大学附属口腔医院口腔颌面外科，贵州省遵义市。7 2 遵义医科大学口腔医学院、口腔医院，贵州省遵义市。8 3 遵义医药高等专科学校信息技术网络管理中心，贵州省遵义市。10 11 # 这些作者对本文贡献相同。12 ‡ 这些作者对本文贡献相同。13 * 通讯作者：宋庆高 (814641639@qq.com)14 15 摘要16 目前，慢性牙周炎 (CP) 的治疗仍面临挑战。本研究旨在利用孟德尔随机化（MR）方法在可用药物基因组中鉴定出治疗慢性牙周炎的新药物靶点。在本研究中，基于 4479 个药物基因靶点列表，在血液表达数量性状位点（eQTL）中选择了重叠基因，然后对其进行双样本 MR（TSMR），并使用来自 CP 的全基因组关联研究（GWAS）数据验证了融合转录组关联研究（TWAS），以确认与 CP 遗传相关的药物基因，并使用基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）分析和共定位测试多重效应。最后，对确定的药物靶点进行表型组关联研究（PheWAS）。我们应用SMR、TSMR、Fusion TWAS和一系列共定位方式来评估可用药靶点与CP之间的遗传关联。综上所述，金属蛋白酶25（MMP25）被认为是最有前途的药物靶点，此外，我们对TNFRSF18、CDC25B、STK10和ACVR2B也抱有一定信心。最后，PheWAS-MR结果显示，应用MMP25抑制剂的可能副作用包括外耳炎以及一些代谢紊乱等。综上所述，我们利用TSMR、Fusion TWAS、SMR和共定位等一系列方法确定了五个潜在的CP药物靶点，其中MMP25通过了所有测试。这一发现为未来CP药物开发提供了学术基础，并在一定程度上缩短了药物开发时间和经济成本。关键词：慢性牙周炎，全基因组孟德尔随机化，靶基因。
双向孟德尔随机化的应用来评估肠道微生物组和食管癌之间的关系
此预印本版本的版权持有人于2025年2月8日发布。 https://doi.org/10.1101/2025.02.06.25321825 doi：medrxiv preprint
朝鲜语中的14年累积遗传高血压和2型糖尿病的风险：观察和门德尔随机证据
摘要本研究旨在评估血压（BP）与2型糖尿病（T2D）的因果关系，并评估韩国未来临床的高BP或血糖的遗传倾向的累积作用。评估大型生物库中禁食血糖（FBS）和收缩压（SBP）之间的双向因果关系，五个MR方法（一个2阶段最小二乘（2SL）回归（2SLS）回归，逆变量（IVW），2个基于中位数（IVW），2个基于中间的（简单和MR的评分）和MRSCRETS和MRSCERTS和MR ISCERT SPERT SPERT SPERT SPERT SPERT SEPTIED（WISCERT）。在所有五种方法中都发现了双向因果关系，并且没有水平的多效性。使用2SLS回归方法，基因确定的10 mm/hg SBP升高导致0.63 mmol/L FBS增加（P <0.0001）。男人的双向因果关系特别牢固。使用基于组的轨迹建模（GBTM）确定基于遗传确定的SBP和FBS水平的不同预测轨迹。进行了每种轨迹中随后的高血压或T2D的风险，COX比例危害模型和调整后的协变量（包括WGR）。一个不控制的SBP模式（浮动图）的子序列T2D风险高于对照预测的模式（HR：1.25，95％CI：1.00 - 1.58）。在韩国中年，有明显的证明，高BP和T2D之间存在双向因果关系，这与以前的欧洲研究不同。特别是，遗传变异的累积高血压倾向可能会影响T2D发病率的风险。必须在寿命中遵循高bp的预防。
分枝杆菌病的孟德尔易感性
摘要背景分枝杆菌包括各种毒力的普遍存在种。然而，环境和个体特定因素，特别是宿主遗传因素，在接触分枝杆菌的结果中起着至关重要的作用。单基因分枝杆菌易感性的第一个分子证据来自对分枝杆菌病 (MSMD) 孟德尔易感性的研究，这是一种罕见的 IFN-γ 免疫先天缺陷，即使对低毒力分枝杆菌感染也具有选择性易感性，患者大多为儿童，常规检查中没有可识别的免疫缺陷。本文全面、最新地描述了所有已知的 MSMD 单基因缺陷最重要的分子、细胞和临床特征。结果 在过去的 20 年中，已发现 MSMD 患者中有 19 个基因发生突变（IFNGR1、IFNGR2、IFNG、IL12RB1、IL12RB2、IL23R、IL12B、ISG15、USP18、ZNFX1、TBX21、STAT1、TYK2、IRF8、CYBB、JAK1、RORC、NEMO 和 SPPL2A），这些基因位点的等位基因异质性已导致 35 种不同的遗传缺陷的定义。尽管存在临床和遗传异质性，但几乎所有 MSMD 的遗传病因都会改变干扰素 γ (IFN- γ ) 介导的免疫力，方法是削弱或消除 IFN- γ 的产生或对该细胞因子的反应，或两者兼而有之。已证明人类 IFN- γ 水平是决定分枝杆菌感染结果的数量性状。结论 这些单基因缺陷的研究有助于了解人类分枝杆菌感染的分子机制，并有助于开发新的诊断和治疗方法以改善护理和预后。这些发现还弥合了简单的孟德尔遗传与复杂的人类遗传学之间的差距。关键词 分枝杆菌病、单基因、先天性免疫缺陷、孟德尔易感性、IFN-γ
孟德尔随机化意味着白细胞端粒长度和肌萎缩性侧索硬化症之间没有直接因果关系
我们利用孟德尔随机化（MR）来评估白细胞端粒长度（LTL）和肌醇侧面硬化症（ALS）之间的因果关系以及基因组范围研究的汇总统计数据（n = 〜38,000 n = 〜38,000 for ltl and 〜31,000 for ltl and 〜81,000，欧洲人群中的ltl;我们进一步评估了脂质在从LTL到ALS的途径中的介导作用。在欧洲人群中，ALS上LTL的每标准偏差降低为1.10（95％CI 0.93-1.31，p = 0.274），在亚洲人群中为0.75（95％CI 0.53–1.07，p = 0.116）。在欧洲人口中的LTL和额颞痴呆之间也发现了这种无效的关联。但是，我们发现LTL对ALS的间接影响可能是由低密度脂蛋白（LDL）或总胆固醇（TC）介导的欧洲人群。这些结果对广泛的灵敏度分析是可靠的。总的来说，我们的MR研究不支持LTL与ALS风险之间的直接因果关系，而是为LDL或TC对LTL和ALS在欧洲人群中的影响提供了暗示性的证据。
majiq-clin：一种新的工具，用于鉴定来自RNA-Seq Data
图1：A：Majiq使用剪接图（由局部剪接变化（LSV）组成）量化剪接。LSV定义为一组进入或从参考外显子出发的连接。对于每个结，Majiq估计在（PSI或ψ）中剪接的百分比，这是一个连接用法的度量。b：Majiq-临床检测两种类型的异常值，离群LSV（OLSV）和私有LSV（PLSV）。OLSV是异常值，其中患者和对照之间的剪接图是相同的，但是PSI却不同。plsv是患者独有的剪接变体，在控制集中最小示例（用户定义，默认情况1）中包含。c：Majiq-Clin作为来自患者和对照组的输入RNA-seq数据以及GFF3注释。然后，Majiq-build为每个基因构建一个剪接图并进行混杂校正。PLSV。clin然后为每个患者创建组合剪接图和对照组，并使用majiq-drigant量化LSV。clin然后向临床医生输出候选LSV和基因列表，按类型（PLSV，OLSV）和ψ-GAP订购。d：与1、10、50个线程的运行时和内存使用情况比较。顶行：LeafCutterMD使用默认的BAM-to-gunc步骤（无与伦比）运行。中间行：与上面相同，但内部脚本添加到并行化叶cuttermd bam-to-gunc（虚线）。
血压与心房颤动风险之间的关系：合并和性别分层的孟德尔随机研究
房颤（AF）是最常见的持续性心脏烦恼，影响了全世界数百万的人，并且由于其与中风，心力衰竭和死亡率的增加相关，因此造成了巨大的公开负担[1，2]。观察性研究表明，包括收缩压（SBP），舒张压（DBP）和脉压（PP）在内的血压参数之间存在潜在的关联，以及AF的发展[3，4]。但是，这些观察性关联可能会被各种环境和生活方式因素混淆，从而使建立因果关系具有挑战性。重要的是，越来越多的证据表明，AF的病理生理学和危险因素可能存在性别差异。以前的流行病学研究报告说，男性和女性之间AF的患病率，发生率和结果的不同，女性通常表现出不同的危险因素特征和较差的预后[5-7]。然而，性别之间的血压与AF风险之间的关系是否有所不同，并且这些特定性别相关的因果性质尚未得到很好的确定。为了解决这些知识差距，我们采用了性别分层的两样本孟德尔随机化方法（MR）方法。MR将遗传变体用作工具变量来研究因果关系，同时最大程度地减少混杂和反向因果关系[8]。详细信息，例如人口的招聘标准和遗传数据的质量控制，可以在原始论文中找到[9]。通过分析性别和性别特异性遗传数据，我们的研究旨在确定不同的血压参数（SBP，DBP和PP）与AF风险之间的潜在因果关系，并特别着重于确定这些关联中任何性别特异性模式。The GWAS summary data of blood pressure phenotypes (including sex-pooled SBP, female-specific SBP, male-specific SBP, sex-pooled DBP, female-specific DBP, male-specific DBP, sex-pooled PP, female-specific PP and male-specific PP) were obtained from a recent study based on sex-specific genetic architecture of blood pressure.从NEALE LAB UKBB GWAS第2轮获得了性别pool的AF，特异性AF和男性特异性AF的GWAS摘要数据。可以在网站https://www.nealelab.is/uk-biobank上找到详细信息，例如人口的重新策略和遗传数据的质量控制。
Mendelian随机分析三甲胺N-氧化物及其前体与帕金森氏病之间的因果关系
简介：先前的研究报告了三甲胺N-氧化物（TMAO）和帕金森氏病（PD）之间的潜在关联。这项研究的目的是检查循环TMAO及其前体的水平与使用两样本的孟德尔随机化（MR）方法之间的潜在关系。材料和方法：我们从三个全基因组社会研究（国际帕金森氏病基因组学，帕金森氏病，帕金森的研究：有组织的遗传学计划和Genepd和Finngen）中汇总了数据，以提取与单核苷酸多态性（SNP）（SNP）与TMAO，Carnitine，Carnitine和Betnitine的循环浓度相关。这些SNP被用作随机效应模型中的仪器变量，以评估TMAO循环浓度及其前体的循环浓度与帕金森氏病的风险，并通过估计的优势比与伴随的95％置信区间来评估循环变量。主要分析采用了反向差异加权（IVW）方法，该方法与MR-Egger回归分析相辅相成。结果：使用IVW方法进行的分析，该方法汇总了三个数据库的数据，并未显示循环浓度TMAO及其前体之间的因果关系，并且PD的风险（P> 0.05）。MR-Egger分析的结果进一步证实了这一发现。灵敏度分析表明，结果不受任何偏见的影响，异质性测试表明SNP之间没有显着差异。有必要进行进一步的调查，以确定这种关联是否确实存在。结论：这项研究没有发现循环浓度或其原始物质与PD风险之间的因果关系的任何结论性证据。
双样本孟德尔随机化研究的结果
简介：2 型糖尿病是世界范围内的主要健康问题，具有多种风险因素。观察性研究表明，奶酪消费与 2 型糖尿病有关，但目前尚不清楚这种关系是否是因果关系。为了评估这种关系，我们进行了一项双样本孟德尔随机化 (MR) 研究。材料和方法：奶酪摄入量统计数据来自英国生物样本库，2 型糖尿病的公开全基因组关联研究 (GWAS) 来自 IEU OpenGWAS、FinnGen 生物样本库、EBI GWAS 和日本生物样本库。主要方法是采用逆方差加权法的汇总荟萃分析。敏感性分析包括 MR-Egger 回归、加权中位数、加权众数和留一法。因果关系的 MR 估计值报告为比值比 (OR) 和 95% 置信区间 (CI)。结果：在固定和随机效应模型的汇总荟萃分析中，奶酪摄入量每增加一个标准差，2 型糖尿病的综合 OR 分别为 0.58（95% CI：0.50–0.68，p < 0.001）和 0.50（95% CI：0.32–0.78，p = 0.003）。敏感性分析表明，没有水平多效性（所有 p > 0.05），但存在异质性（所有 p < 0.05）。结论：我们发现适量食用有益的奶酪可以降低 2 型糖尿病的风险。这些发现表明，增加适合人类的奶酪摄入量可能有助于预防和控制 2 型糖尿病。