XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemNRG1
新型功能性抗 HER3 单克隆抗体，对多种人类上皮癌具有强效抗癌作用
进行性癌症对化疗的耐药性是一个严重的临床问题。在这种情况下，人表皮生长因子受体 3 (HER3) 在 HER1 和 HER2 靶向治疗的耐药性中起着重要作用。由于抗 HER3 单克隆抗体 (mAb)（例如 patritumab）的临床试验与现有药物相比未能显示出显著的效果，因此我们生成了针对抗 HER3 的新型 mAb。新型大鼠 mAb 与表达 HER3 的 HEK293 细胞发生反应，但不与表达 HER1、HER2 或 HER4 的细胞发生反应。siRNA 敲低和基于 CRISPR/Cas9 的基因组编辑敲除导致 mAb 结合丧失，从而证实了 mAb 的特异性。CDR 序列和种系片段的分析显示，七种 mAb 分为四组，而 patritumab 的结合被七种 mAb 中的一种抑制。七种 mAb 已显示出与各种人类上皮癌细胞的反应性、细胞表面 HER3 的强内化活性以及对 NRG1 结合、NRG1 依赖性 HER3 磷酸化和细胞生长的抑制作用。抗 HER3 mAb 还与体内肿瘤组织和癌症组织来源的球体反应。Ab4 抑制了裸鼠体内人类结肠癌细胞的肿瘤生长。目前的 mAb 可能优于现有的抗 HER3 mAb，并支持现有的抗癌治疗性 mAb。
小分子诱导的ERBB4激活以治疗心力衰竭
心力衰竭是一种常见的致命疾病，需要新的治疗方法。Neuregulin-1（NRG1）/红细胞性白血病病毒癌基因同源物4（ERBB4）途径是一个有趣的靶标，因为其心脏保护作用。重组NRG1的治疗用途很困难，因为它需要静脉内给药，并且对ERBB4受体是非选择性的。此外，通常认为受体二聚体的小分子激动剂的发展是具有挑战性的。在这里，我们假设小分子诱导的ERBB4激活是可行的，可以预防心肌细胞死亡和纤维化。为此，我们筛选了10,240种化合物，以诱导ERBB4均二聚化的能力。我们鉴定了一系列的8种结构相似化合物（称为EF-1 - EF-8），该化合物浓度依赖于诱导的ERBB4二聚体，而EF-1是最有效的。ef-1在培养的心肌细胞和培养的人类心脏成纤维细胞中培养的心肌细胞和胶原蛋白产生中的ERBB4依赖性方式和肥大降低。ef-1还抑制了血管紧张素II（AngII）诱导的野生型小鼠的心肌纤维化，但在ERBB4-NULL小鼠中却没有。此外，在用阿霉素（DOX）治疗的野生型小鼠中，EF-1降低了肌钙蛋白释放，但在ERBB4-NULL小鼠中却没有。最后，EF-1改善了心肌梗塞小鼠模型（MI）的心脏功能。总而言之，我们表明，小分子诱导的ERBB4激活是可能的，在心脏中显示抗纤维化和心肌细胞保护作用。这项研究可能是开发小分子ERBB4激动剂作为治疗心力衰竭的新型药物的开始。
患者问题：肺癌的创新
ALK (4) NRAS (2) ARID1A (1) NRG1 (2) ATM (2) NTRK (6) ATR (1) P53 (1) BRAF (15) PALB (1) BRCA (2) PDGFR (2) CCND (1) PIK3 (5) CDK4/6 (1) POLD1 (2) CDKN2 (1) POLE (2) ctDNA (3) PRKC (2) CTNNB1 (1) PTCH1 (2) DDR (5) RAF (2) EGFR (10) RAS (2) ERK (2) RET (4) EWSR1 (1) ROS1 (5) EZH2 (1) SMO (1) FBXW7 (1) STK11 (1) FGFR (4) TAF15 (1) GNAQ/11 (2) TMB (4) HRD (7) TP53 （1） IDH （2） TSC （1） KIT （2） UGT1A1 （1） KRAS （24） CCNE1 （1） MDM2 （1） CLDN （3） MEK （3） FET （1） MET （5） FRa （1） MMR （2） FUS （1） MRD （2） HER2 （12） MSI-H （1） MAGE （2） MTAP （4） MUC （1） MYC （1） PD-L1 （12） Nectin-4 （2） PRAME （1） NF1 （6）
去除发育调节的微况对幼虫斑马鱼的脑形态和功能的影响很小
FNBP1 PPFIA2 CPEB4A MEAF6 TRAPPC13 PTPPRUB KCNMA1A MED23 PLECA DIP2A ADGRL2A-1 EPRS1 MEF2CA TENM4-1 Pus7 TRRAP CAMTA1A NCKAP1A ADGRL2A-2 CNPRAK1G1 Mon2 VIKIAAK1AAK1AA ADGRL2B CLEC16A NRXN1A FRYA GPC6A EIF4G3B AP1G1 CLASP2 PTPRFA CASKA CASKA PTPRD-2 SYNJ1-2 PTK2AB-2 SCYL2 SCYL2 SCYL2 DOCK4B PPP6R3 ABIFFFFL3 ABIFFFFL L1CAMA PTPRUA TENM2 KCNQ5A NRG1 SUCO PTPRK PTK2AB-1 DOP1A TTC28 ERGIC3 DIP2CB DOCK4 CACN3B DCTN4 SGIP1B FRYB MAPK8IP3 SPTAN1 KIF1B RAPGEF2 CPEGGEF2 CPEF2 CPEBB4B NRG2B CAMTA1B NRG2A PPFIA4
尿miRNA签名作为Hirschsprung病的潜在非侵入性诊断生物标志物
hirschsprung疾病（HSCR）的特征是胃肠道中没有神经节细胞的先天性缺失，从而导致排便，便秘和肠梗阻受损。当前的HSCR诊断是基于直肠吸力活检（RSB），这在新生儿中可能很复杂。有时会延迟诊断会增加临床并发症的风险。因此，有新的非侵入性诊断方法是客观的，更可行的，并且为潜在的手术干预提供了更早的基础。近年来，MicroRNA（miRNA）已成为相关的早期标志物的重点，该标志物可以提供对疾病的病因和进展的更多见解。因此，在寻找非侵入性HSCR生物标志物时，我们分析了HSCR患者尿液样品中的miRNA表达。使用微阵列的5例HSCR患者的结果显示，HSA-MIR-378 H，HSA-MIR-210-5P，HSA-MIR-6876-3P，HSA-MIR-634和HSA-MIR-634和HSA-MIR-6883-3P是最上升的miRNA；而HSA-MIR-4443，HSA-MIR-22-3P，HSA-MIR-4732-5P，HSA-MIR-3187-5P和HSA-MIR-371B-5P最下调的miRNA。在mirnawalk和mirdb数据库中进一步搜索表明，这些失调的miRNA肯定鉴定出靶标HSCR相关基因，例如RET，GDNF，BDNF，BDNF，EDN3，EDNRB，ERBB，ERBB，NRG1，NRG1，SOX10；以及神经元迁移和神经发生中暗示的其他基因。最后，我们还可以通过RT-QPCR验证HSCR尿中的一些miRNA变化。总的来说，我们的分析的HSCR队列表现出失调的miRNA表达表达，可以在尿液中检测到。我们的发现为将来使用特定的尿液miRNA特征作为非侵入性HSCR诊断方法开辟了可能性。
肺癌肺癌
肺癌是全球癌症死亡的主要原因[1]。大约85％的肺癌是非小细胞肺癌（NSCLCS）[2]，其中最常见的亚型是肺腺癌Noma，然后是鳞状细胞癌[3]。在过去的20年中，晚期NSCLC的治疗已从细胞毒性疗法中演变而成，这些疗法导致反应率较低，疾病快速复发和短期生存，转变为针对通过分子分析或免疫疗法（例如免疫检查点抑制剂）鉴定的NSCLC特定基因组改变的疗法[3]。这些新疗法已导致许多患者的生存益处；但是，转移性疾病患者的长期生存率仍然非常低[3]。在NSCLC中，NSCLC中迅速增长的迅速或新兴的致癌驱动器列表，例如点突变，插入/删除，放大，例如EGFR，BRAF，KRAF，KRAS，MET，MET，ERBB2/HER2/HER2）或重新安排（例如6]。有效的靶向疗法最近出现了由许多基因组改变驱动的NSCLC的PA。
肿瘤学的不可知论批准：利用正确的基因组学为正确的患者提供正确的药物
摘要：（1）背景：随着精准医疗的出现，肿瘤学领域发生了巨大变化，这主要得益于通过下一代测序评估的可用药物治疗基因或免疫靶点的发现。基于生物标志物的治疗方法日益增多，目前，六种组织不可知论疗法已获得 FDA 批准。（2）方法：我们进行了文献综述，并报告了导致组织不可知论疗法获批的试验和目前正在研究基于生物标志物的新方法的临床试验。（3）结果：我们讨论了组织不可知论疗法的批准：用于治疗 MMRd/MSI-H 的 pembrolizumab 和 dostarlimab，用于治疗 TMB-H 的 pembrolizumab，用于治疗 NTRK 融合的 larotrectinib 和 entrectinib，用于治疗 BRAF V600E 突变的 dabrafenib 加 trametinib，以及用于治疗 RET 融合的 selpercatinib。此外，我们还报道了基于生物标志物的方法的新型临床试验，包括 ALK、HER2、FGFR 和 NRG1。（4）结论：精准医疗在不断发展，随着诊断工具的改进，可以对肿瘤进行更广泛的基因组定义，组织无关的靶向治疗是一种针对特定肿瘤基因组图谱量身定制的有前途的治疗策略，可改善生存结果。
靶向治疗在转移性胰腺腺癌中的新作用
摘要：胰腺导管腺癌 (PDAC) 的侵袭性生物学特性及其对许多全身疗法的敏感性有限，对转移性 PDAC 患者的管理提出了重大挑战。在过去十年中，联合细胞毒性化疗方案的加入改善了患者的预后。尽管取得了这些进展，但不可避免地会出现对细胞毒性化疗的耐药性，因此迫切需要有效的治疗方法。研究的主要重点是确定 PDAC 患者的分子定义亚群，这些亚群可能受益于与其分子特征相匹配的靶向疗法。最近的成功包括证明维持性 PARP 抑制对携带有害 BRCA1、BRCA2 和 PALB2 变异的 PDAC 肿瘤有效。此外，尽管长期以来人们认为 KRAS 的治疗靶向是不可行的，但有关 KRAS G12C 抑制剂疗效的新数据增加了人们对下一代 KRAS 靶向 PDAC 疗法的乐观态度。同时，KRAS 野生型 PDAC 包含 PDAC 的独特分子亚群，其中富含可靶向的基因变异，例如致癌 BRAF 变异、错配修复缺陷以及 FGFR2 、 ALK 、 NTRK 、 ROS1 、 NRG1 和 RET 重排。随着更多分子靶向疗法的开发，精准医疗有可能彻底改变转移性 PDAC 患者的治疗。
ALK，ROS1，RET，...
测序技术的最新进展表明，由染色体重排引起的基因融合是癌症基因组畸变的常见标志之一。例如，对癌症基因组图集（TCGA）数据集进行了详细分析，确定了33种癌症类型的9,966个表征良好的癌症样品中的20,731个基因融合（在对3,838种转录列表过滤后，在648个非否认样品中检测到的3,838个转录列表。另一项研究分析了来自TCGA的9,624个肿瘤的研究总共确定了25,664个融合，并建议融合驱动16.5％的癌症病例的发展，并在超过1％的癌症病例中充当唯一的致癌驱动器（9）。在这篇综述中，我们将总结并讨论新颖的基因融合，除了ALK，ROS1，NTRK和RET融合，这些基因融合被认为是NSCLC中的致癌驱动因素，尤其是对于肺腺癌。这些罕见但可能重要的融合包括神经凝集素1（NRG1）融合，MET融合，涉及成纤维细胞生长因子受体受体（FGFR）家族成员，EGFR融合和BRAF融合的融合基因。Some studies reported that rare primary pulmonary tumors have specific fusion genes, e.g., synaptotagmin 1 ( SYT )- SSX1 or SYT- SSX2 fusions in synovial sarcoma (10) and EWS RNA binding protein 1 ( EWSR1 )- cAMP responsive element binding protein 1 ( CREB1 ) fusion in pulmonary myxoid sarcoma (11);但是，我们不会在这篇评论中包括这些罕见的肿瘤。
肠道菌群耗竭延迟了体细胞神经发育，并损害神经肌肉联合
摘要肠道菌群负责人类健康中的重要功能。已经描述了肠道菌群与其他器官之间通过神经，内分泌和免疫途径之间的几个通信轴，并且肠道菌群组成的扰动与新兴疾病数量的发作和进展有关。在这里，我们分析了周围根神经节（DRG）和新生儿和年轻小鼠的骨骼肌肉，具有以下肠道菌群状态：a）无细菌（a）gnotobirotic，gnotobirotic，gnotobirotic s gnotobirotic seplatigy complatial gnotobirotic，用12个特定的肠道细菌菌株（Oligobiobiot）选择性地定居微生物群（CGM）。立体和形态计量学分析表明，肠道菌群的缺失会损害体细胞中间神经的发展，从而导致直径较小和甲基化轴突，以及较小的无叶子纤维。因此，DRG和坐骨神经转录组分析强调了一组差异表达的发育和髓鞘基因。有趣的是，Neuregulin1（NRG1）的III型同工型（已知是Schwann细胞髓鞘化至关重要的神经元信号）在年轻的成年GF小鼠中过表达，因此，转录因子早期生长反应2（EGR2）的表达，是由Schwann细胞表达的，由Schwann细胞表达的基本基因在Myelination Onserination Onserations of Myelination of Myelination of Myelination。最后，GF状态导致组织学萎缩性骨骼肌，神经肌肉连接的形成受损以及相关基因的失调表达。总而言之，我们首次证明了肠道微生物群调节对躯体周围神经系统的适当发展及其与骨骼肌的功能联系，从而表明存在一种新颖的“肠道微生物群 - 外周神经系统轴”。