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深入研究鱼过敏原免疫疗法
鱼过敏是全世界食物过敏原的“九大”类别之一，随着对这种营养食品来源的需求，其流行率正在增加。鱼过敏是一个重大的健康问题，因为它是食品过敏反应的主要原因，占过敏反应死亡的9％。目前治疗鱼过敏的差距是对鱼过敏原的不完全鉴定，在临床环境中缺乏对鱼类过敏原的成分分辨诊断，以及基于不同鱼类消耗实践的敏化分布的可变性。过敏原免疫疗法（AIT）提高了意外食用鱼类的耐受性，并且比药物疗法更长。当前对鱼类AIT的实践或研究范围从口服脱敏到使用纯化的重组白细胞蛋白及其低过敏性变体，被动IgG免疫，并通过改变养殖鱼类饮食的饮食来修饰白蛋白的过敏性。但是，在AIT背景下，基于鱼类过敏原的研究的重点仅限于白蛋白蛋白。需要进行更多的研究才能了解其他鱼类过敏原的参与以及其他几种AIT策略，包括肽疫苗，DNA疫苗，杂交过敏原以及使用具有多种过敏原的纳米体的使用。对于AIT，要考虑的其他重要方面是脱敏的途径，以及评估免疫疗法成功的生物标志物。最后，我们还解决了FISH AIT的几个临床注意事项。
挑战，新技术及其在植物中的使用
摘要：功能遗传学学的持续挑战是开发用于精确操纵表观遗传标记的工具。这些工具将允许从基于因果关系的发现转移到基于因果关系的发现，这是对机械原理得出结论的必要步骤。在这篇综述中，我们描述并讨论了为影响表观遗传标记而开发的工具和技术的优势和局限性，并且可以用来研究其对核和染色质结构，转录以及它们在植物细胞命运和发育中的直接影响。一方面，表观基因组范围的方法包括染色质修饰者或读取器的药物抑制剂，针对组蛋白标记的纳米体或表达经过修饰的组蛋白或突变蛋白染色质效应子的纳米体。另一方面，基因座特异性方法包括靶向染色质的精确区域，工程蛋白能够修改表观遗传标记。早期系统将效应子与识别特定DNA序列（锌指或故事）的蛋白质结构融合在一起，而最新的DCAS9方法通过RNA-DNA相互作用运行，从而为工具设计提供了更多的功能和模块化。最近在植物中测试了“第二代”，嵌合DCAS9系统的当前发展，旨在更好地靶向效率和修改能力。最后，最近的概念验证研究预测甚至限制工具，例如可诱导/可切换系统，这些工具将允许对特定染色质标记发生变化的分子事件进行时间分析。
激酶抑制剂和激酶靶向癌症疗法
摘要：全球已批准超过 120 种小分子激酶抑制剂 (SMKI) 用于治疗各种疾病，其中近 70 种 FDA 批准专门用于癌症治疗，重点针对表皮生长因子受体 (EGFR) 家族等靶点。激酶靶向策略包括单克隆抗体及其衍生物，例如纳米抗体和肽，以及使用激酶降解剂和蛋白激酶相互作用抑制剂等创新方法，这些方法最近已显示出临床进展和克服耐药性的潜力。然而，激酶靶向策略遇到了重大障碍，包括耐药性，这极大地影响了癌症患者的临床益处，以及与免疫疗法结合时的毒性，这限制了当前治疗方式的充分利用。尽管存在这些挑战，激酶抑制剂的开发仍然前景广阔。广泛研究的酪氨酸激酶家族有 70% 的靶点处于不同的开发阶段，而 30% 的激酶家族仍未得到充分探索。计算技术在加速新型激酶抑制剂的开发和现有药物的再利用方面发挥着至关重要的作用。最近 FDA 批准的 SMKI 强调了血脑屏障通透性对长期患者利益的重要性。本综述根据作用机制和靶点对最近 FDA 批准的 SMKI 进行了全面总结。我们总结了潜在新靶点的最新进展，并从临床角度探讨了新兴的激酶抑制策略。最后，我们概述了激酶抑制的当前障碍和未来前景。
ORIGINALRESEARCH G250 抗原靶向载药纳米气泡与超声靶向纳米气泡破坏相结合：潜在的 N
目的：基于靶向药物递送系统设计靶向G250抗原的替雷帕霉素纳米泡（G250-TNBs），并将G250-TNBs与超声靶向纳米泡破坏（UTND）相结合，实现对肾细胞癌（RCC）的协同治疗。方法：采用成膜-复水法结合机械冲击和静电相互作用制备替雷帕霉素纳米泡（TNBs）。采用生物素-链霉亲和素桥接法将抗G250纳米抗体附着到TNBs表面，制备G250-TNBs。评估G250-TNBs靶向RCC细胞G250抗原的能力以及G250-TNBs与UTND在RCC治疗中的协同疗效。结果：制备的G250-TNBs平均粒径为368.7±43.4nm，包封率为68.59%±5.43%，载药率为5.23%±0.91%。体外实验显示，G250-TNBs对人肾癌786-O细胞的亲和力显著高于TNBs（P<0.05），且G250-TNBs+UTND处理组（G250-TNBs+UTND组）对786-O细胞增殖的抑制作用和诱导786-O细胞凋亡的作用显著增强（P<0.05）。在裸鼠异种移植模型中，与TNBs相比，G250-TNBs能够靶向移植瘤，显著增强肿瘤的超声显像。与其余各组相比，G250-TNBs+UTND组的肿瘤体积明显较小，肿瘤生长抑制率较高，凋亡指数较高（P <0.05）。结论：G250-TNBs联合UTND治疗可将抗肿瘤药物输送至肾细胞癌局部，提高局部有效药物浓度，增强抗肿瘤疗效，为肾细胞癌的靶向治疗提供了一种潜在的新方法。关键词：纳米泡，G250抗原，纳米抗体，靶向药物输送系统，肾细胞癌，替西罗莫司
回顾食品安全中有机化合物的荧光极化测定
在食品中观察到的有毒有机化合物的浓度升高对人类健康构成严重危险。天然和人工污染物都会引起食物污染。食品生产，包装，运输和存储的阶段也可能在很大程度上引起食品中不良物质的出现。摄入含有毒性污染物的食物的健康后果范围从轻度胃炎到功能失调的内部器官和神经系统综合症导致的死亡。世界卫生组织（WHO）为食品中这种化学物质的含量设定了建议，包括被认为是对人类消费安全的最低允许浓度。但是，必须控制化学污染物的食品。此外，需要快速，敏感和廉价的方法来在需求时检测它们。当前，免疫分析方法最广泛用于确定食物中的污染物。以竞争性格式开发荧光偏振免疫测定法（FPIA）方法是一种强大而现代的工具，用于检测各种矩阵中的有机分子，从而使FPIA方法对食品安全应用有用。由于可用于测量荧光偏振信号的便携式设备，因此可以在需要时使用FPIA方法。各种荧光标签和识别元素（受体，单克隆和多克隆抗体以及纳米体）允许荧光极化（FP）测定法检测有机物质的较低限制。FP分析是一种均匀，快速和定量的方法。开发各种FP测定格式使它们有望确定粮食污染物。本评论总结了2018 - 2023年在食品中检测有机污染物（农药，激素，毒素，抗生素和其他药物）的FP分析的出版物。此外，它证明了使用这种方法在需求点确定污染物的前景，并在食品安全检查期间检测高分子量物质，真菌和细菌感染的前景。
验证生物医学研究的动物模型和工具
执行摘要在2020年11月24日举行了关于验证动物模型和生物医学研究工具的虚拟研讨会的10个会议。该研讨会旨在讨论生物医学研究中使用的动物模型的状态和需求的场所。第二会议的重点是开发工具和技术，以使斑马鱼模型生物用于临床前研究。参与者强调了斑马鱼模型在疾病研究和药物发现中的独特价值。讨论的主题包括遗传性癫痫，未诊断的人类疾病，脊柱侧弯，细胞条形码，传染病和罕见疾病。几位参与者指出，应该解决成像成年斑马鱼的挑战。在会议期间，确定了以下需求：（1）考虑常见和不常见的人类疾病的遗传异质性，以及开发涉及许多突变的斑马鱼模型的潜力，（2）其他细胞类型 - 特异性启动子和策略以及使用有效的Zebraf Zebraf tosod and od nor Inter（4）的策略（4）检测并调节特定细胞类型中斑马鱼蛋白的功能。此外，基因组和基因编辑技术（例如CRISPR，用于谱系追踪[SCGENTALT]的合成靶阵列的单细胞基因组编辑[Scgestalt]，CRISPR介导的整合录音带[犯罪]）被强调，因为他们作为研究的高优势领域的承诺。最后，还强调了支持技术开发和实施，研究中心，财团，数据库和筛选库的需求。几位参与者表达了他们对研究基础设施计划办公室（ORIP）的渴望，以进一步支持初步模型开发，与研究其他模型生物体的研究人员的协作互动以及与该领域的新研究人员的互动。会议联合主席丽贝卡·布尔丁（Rebecca Burdine），普林斯顿大学威廉·塔尔伯特（William Talbot）俄勒冈大学伦纳德大学，医学博士，波士顿儿童医院
基于蛋白质的靶向蛋白质降解的机遇与挑战
提出了一种令人兴奋的策略来克服这些挑战，因为它通过诱导细胞浆 POI 与细胞内蛋白质降解机制的相互作用来消耗目的蛋白质 (POI)。这种方法使 TPD 能够靶向缺乏有效小分子抑制剂的困难蛋白质，并且由于 TPD 分子的催化性质，可以在亚化学计量比下实现更高的功效。7 在过去的二十年里，各种 TPD 工具，如分子胶降解剂、8,9 蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC)、10-12 特定和非遗传 IAP 依赖性蛋白质擦除器 (SNIPER)、13 降解标签 (dTAG)、14,15 自噬靶向嵌合体 (AUTAC)16 和自噬体束缚化合物 (ATTEC)17 已经得到开发。令人鼓舞的是，沙利度胺（一种在临床上使用数十年的药物）被证明可以作为分子胶降解剂发挥作用；18 其他 PROTAC 和分子胶也已进入临床试验。11,19 所有这些都预示着 TPD 平台具有良好的治疗潜力。尽管取得了这些成功，但挑战依然存在。例如，TPD 平台主要依赖于小分子结合剂和细胞内泛素蛋白酶体系统 (UPS)，这限制了它们的应用范围，这些蛋白质含有胞浆结构域和可用的结合位点。实际上，跨膜蛋白、分泌蛋白和缺乏合适配体结合位点的细胞内蛋白构成了大多数治疗相关靶点。20 创新技术没有使用小分子，而是利用肽、蛋白质和核酸等生物制剂作为具有挑战性的 POI 的靶向结合剂。第一个 PROTAC 分子实际上是一种由 IkBa 磷酸肽（DRHDpSGLDSM）组成的肽基配体，21 而另一种来自缺氧诱导因子 1 亚基 a（HIF1a）的肽也经常用作 E3 连接酶 von Hippel-Lindau（VHL）的结合剂。22,23 最近，更多基于肽的 PROTAC 已被证明可以成功诱导蛋白质的降解，包括 Akt、24 Tau、25a-突触核蛋白、26 PI3K/FRS2a 27 和 X 蛋白。28 核酸也被用作结合剂来开发 TPD 系统，例如转录因子靶向嵌合体（TRAFTAC）、29 基于寡核苷酸的 PROTAC（O'PROTAC）30 和转录因子 PROTAC。 31 还有针对 RNA 结合蛋白的 RNA-PROTAC、针对 G4 结合蛋白的 32 G4-PROTAC 和基于适体的 PROTAC。34 此外，最近出现的 LYTAC、35、36 AbTAC、37 PROTAB 38 和 KineTAC 39 均使用抗体或纳米抗体作为 POI 结合剂，利用溶酶体实现细胞外和跨膜蛋白的靶向降解。即使有了这些最新技术，仍存在一个主要障碍：生物制剂的使用主要限于细胞外或跨膜蛋白，因为生物制剂缺乏渗透细胞的能力。我们最近证明了使用基于细胞渗透性的纳米抗体的降解剂可以降解传统上“无法用药”的细胞内 POI；这项工作描述了一种可能克服这最后一项主要障碍的方法。40