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高级器官研究的生物工程方法
类器官应表现出必不可少的效果，包括器官特异性细胞类型，器官的功能和空间组织的结构。器官技术的出现和进展是由几个重要发现引起的（图1）。首先是从角质形成细胞和3T3成纤维细胞的共培养系统中观察到实际组织的形成。[4]自组织是组织的基本方面之一，首先是通过两种不同的方法观察到的，即重新进行分离的单个细胞的结构模式。[5,6]为结构组织建立3D培养方法始于细胞外矩阵（ECM）的发展。在1980年代后期，Bissell及其同事观察到，富含层粘连蛋白蛋白的凝胶可以用作地下膜，以分散和形态发生乳腺上皮细胞。[7,8]在1990年代，据报道，除了它们在物理支持中的主要作用外，ECM组成还可以通过与基于inte-grin的焦点粘附途径相互作用来调节基因表达。[9]最后，在2009年，Clevers组报告说，将单个肠干细胞嵌入ECM替代品中，产生了类似于天然肠道组织上皮的隐窝样结构，该结构是第一批类动物。[10]基于这些识别，包括谱系特异性遗传程序的生化线索已纳入了3D器官培养物中。已经提出了可自定义的水凝胶基质来形成内部网络概括通过释放形态剂，生长因子或形态抑制剂，多个研究组使用胚胎干细胞（ESC）或成年干细胞（ASC）迅速开发了各种器官模型；其中包括肠道，[10]胃，[11]肝脏，[12] pan-creas，[13]前列腺，[14]和脑[15]类器官。同时，几个小组设计了血管化技术，以体现在生理上接近其实际对应物的微环境。微流体系统，[16]内皮细胞包被的模块，[17]和血管内皮生长因子递送系统[18]已被证明是体外血管系统，可以促进氧气或营养物质转运到内部质量的类队。在2010年代后期，由于生物材料和生物材料的累积机制的累积信息以及“器官定制”的时代已经开始。
1 精准肿瘤学中的患者来源的类器官
精准肿瘤学中患者来源的类器官——走向个体科学？Sara Green 1,2、Mie Seest Dam 2 和 Mette Nordahl Svendsen 2 摘要 科学哲学中的一个有趣问题是，通过个性化医疗的新技术和实践，“个体”在科学和社会上是如何构成的。一种更好地解释患者差异的新方法是根据来自个体癌症患者的肿瘤样本开发所谓的肿瘤类器官。鉴于其能够重现肿瘤异质性，患者来源的模型被认为是医学中“个体科学”或“单一患者范式”的突破性进展。但是，体外模型在多大程度上有可能——并且可取——成为患者或患者类型的“替代品”？为了探讨这些问题，我们结合了实验室研究和临床研究实践的哲学和人种学分析。我们分析了关于类器官证据状态的认识论不确定性与关于癌症本身性质的本体论不确定性之间的关系，并记录了确定个性化医疗中何种程度的变化具有科学和临床意义的挑战。此外，我们展示了当尝试使用肿瘤类器官进行针对特定患者的药物筛选时，认识论和伦理影响是如何交叉的。在这种背景下，研究人员和临床医生在患者的希望和认识论的不确定性之间陷入困境。 关键词：个性化医疗；精准肿瘤学；肿瘤类器官；肿瘤异质性；患者来源的模型 1. 简介 个性化医疗提出了一些有趣的哲学问题，即在疾病类别变得高度分层的背景下，什么才算是好的转化模型和适当的证据。我们在此关注精准肿瘤学，该领域被誉为个性化或精准医疗中最先进的领域（Plutynski，本卷）3。在这种背景下，目前正在开发个性化模型，试图解释个体患者肿瘤的遗传异质性。本章重点介绍所谓的肿瘤类器官，即从个体患者的肿瘤样本中开发出来的 3D 培养物。我们探讨了在实验室研究和临床实践中如何看待和协商类器官的转化潜力，并讨论了有关类器官表征状态的认知不确定性如何与患者护理的伦理考虑相交叉。
增强寡转移性结直肠癌的临床决策能力：患者来源的类器官药物筛选的潜在作用
2018 年 7 月，一名 56 岁的健康男性接受了结肠镜筛查，并被诊断为左侧结肠肿块，表现为中度分化 (G2) 腺癌。随后，计算机断层扫描 (CT) 扫描显示肝 VIII 和 V 段有两个转移性病变（图 1A）。基线癌胚抗原 (CEA) 为 15.5 ng/mL，癌抗原 (CA) 19.9 为 55 U/mL。经过多学科讨论并根据标准分子生物标志物评估，显示微卫星稳定性，RAS 和 BRAF 无突变，且无 ERBB2 扩增，患者接受了四轮新辅助 FOLFOX 加帕尼单抗治疗（图 2）。治疗因 3 级无发热性中性粒细胞减少症而变得复杂，需要聚乙二醇化格司亭支持。没有发生其他不良事件。
智能的Acoustofluidics启用了人脑器官的迷你比较反应器
摘要。大声液体提供了一种独特的手段来操纵细胞和液体，以在生物医学科学和转化医学中进行广泛应用。但是，由于多种因素，包括设备对设备变化，手动操作，环境因素，样本变异性等因素，标准化并保持当前流动性设备和系统的出色性能是一项挑战。在这里，为了应对这些挑战，我们提出了“智能的Acoustofluidics” - 一种自动化系统，涉及Acoustofluidic设备设计，传感器融合和智能控制器集成。作为一种概念证明，我们开发了基于人类脑器官培养物的基于智能的大量流体分解器。我们的迷你比较反应器由三个组成部分组成：（1）通过声学螺旋相位涡流方法进行无接触式旋转操作的转子，（2）用于实时跟踪旋转动作的摄像机，以及（3）基于增强学习的基于增强的学习控制器，用于旋转操纵的闭环调节。在训练基于增强学习的控制器和实验环境中，我们的迷你比率可以实现良好板中转子的自动旋转。重要的是，无论转子重量，液体体积和工作温度的波动如何，我们的迷你比较反应器都可以对转子的旋转模式，方向和速度进行良好的控制。此外，我们证明了我们的迷你比较反应器可以在长期培养过程中稳定地保持脑官的旋转速度，并增强脑官的神经分化和均匀性。与当前的Acoustofluidics进行了比较，我们的智能系统在自动化，鲁棒性和准确性方面具有出色的性能，突出了新型智能系统在生物电子学和微功能实验中的潜力。
效果：干细胞+类器官+3D生物打印/基因编辑+智能生物材料=未来的个性化医疗
Cristina Eguizabal 博士拥有纳瓦拉大学生物和生物化学科学学位以及 UPV 细胞生物学和实验胚胎学博士学位。他曾在罗马第二大学 Massimo de Felici 教授的实验室工作，并加入英国剑桥大学格登研究所 Anne McLaren-Azim Surani 教授的研究小组。后来，她加入了由胡安·卡洛斯·伊斯皮苏亚 (Juan Carlos Izpisua) 领导的 CMRB，担任高级研究员。他对各种来源的胚胎干细胞和诱导性多能干细胞 (iPS) 以及细胞分化为各种细胞类型有着广泛的了解。 Eguizabal 博士是“SIG-ESHRE 干细胞”的前协调员。生殖生物学和 ART 硕士（UAB-Dexeus）教授。自 2013 年起，Eguizabal 博士一直担任 CVTTH 研究部门负责人以及 IIS Biocruces Bizkaia 细胞疗法、干细胞和组织组负责人。
精确肿瘤学中的患者衍生类器官
8大多数药物是针对其他癌症类型的批准的（例如乳腺癌）的靶向治疗方法，但在这里为患有不同类型的癌症患者（例如胰腺癌）的患者提供了“非标签”，因为分子分析和药物筛查表明潜在的匹配和益处。9要包含在实验治疗方案中，患者必须具有i）耗尽的治疗选择（或预计不久将耗尽标准治疗方案），ii）表现状态为0-1，iii）至少3个月的预期寿命，iv）正常器官功能，v）可测量的疾病，vi）可用于活检的转移性组织。10最初，目的还应在小鼠体内（或PDX）内部肿瘤，以便进行体内药物验证。由于遇到实际困难，该项目的这一部分被搁置了，我们在这里主要关注器官的使用。
基因编辑校正器官干细胞衍生的肝细胞样细胞中的尿素周期缺陷
摘要：尿素周期疾病是由于循环的任何基因中遗传的降低而产生的酶。在严重的情况下，目前可用的疗法略有有效，肝脏转移是唯一的明确治疗方法。供体肝可用性甚至可以限制这种疗法。对基于遗传的肝脏疾病的新型治疗剂的识别需要提供可测量的肝功能和表型的模型。干细胞和基因组编辑技术的进步可以为研究基于细胞的遗传疾病以及药物发现平台提供模型。本报告展示了一种实用且广泛的方法，其中包括从患有尿素周期缺陷的患者中成功重新编程的体细胞，其遗传校正和分化为肝癌，以及随后的遗传和表型变化在编辑的细胞中与缺陷一致的遗传和表型变化。虽然很少见，但仍有大量其他基于遗传的肝脏疾病。此处描述的方法可应用于广泛的范围和大量患有这些肝病的患者，可以用作体外模型，并确定成功的基于细胞的治疗的策略。
干细胞和类器官技术在炎症精准医疗中的应用：我们已经到达目标了吗？
个体化疾病细胞模型是精准医疗重现慢性炎症过程的关键工具。类器官模型可以从诱导性多能干细胞 (iPSC) 或离体原代干细胞中获得。这些模型在过去十年中不断涌现，并被用于以无与伦比的深度重建相应器官特定的生理学和病理学。在癌症研究中，患者来源的癌症类器官为预测治疗反应开辟了新视角，并为肿瘤生物学提供了新见解。在慢性炎症的精准医疗中，基于干细胞的类器官模型目前正在临床前药效学研究（培养皿中的临床研究）中进行评估，并用于临床研究，例如通过重新移植自体上皮类器官来重建肠道屏障完整性。 iPSC 系统的一个特别令人兴奋的特点是它们能够提供对器官系统和炎症性疾病过程的洞察，而这些过程无法通过临床活检进行监测，例如神经退行性疾病中的免疫反应。分化方案的改进和下一代共培养方法旨在体外生成自组织的复杂组织，将是下一步的合理步骤。在这篇小型评论中，我们批判性地讨论了当前最先进的干细胞和类器官技术，以及它们在对抗免疫介导的慢性疾病方面未来的影响、潜力和前景。
肾脏类器官作为疾病模型
慢性肾病是全球主要的健康问题，影响着全球 10% 的人口，每年导致数百万患者死亡。因此，开发能够帮助我们了解 CKD 发病机制并改进治疗策略的模型至关重要。人类诱导多能干细胞 (hiPSC) 的发现以及最近开发出的 3D 类器官生成方法，为体外模拟人类肾脏发育和疾病以及直接在人体组织上测试新药开辟了道路。在这篇综述中，我们将讨论用于模拟疾病的肾脏类器官领域的最新进展，以及这些模型在药物筛选中的预期应用。我们还将强调 CRISPR/cas9 基因组工程对该领域的影响，指出现有类器官技术的当前局限性，并讨论一系列可能有助于克服局限性并促进将这些激动人心的工具纳入基础生物医学研究的技术发展。
脑器官作为遗传神经发育障碍的模型系统
神经发育障碍（NDDS）是一组疾病，其中中枢神经系统（CNS）受到干扰，导致不同的神经系统和神经精神科特征，例如运动功能受损，学习，语言，语言或非语言交流。频繁的合并症包括癫痫和运动障碍。DNA测序技术的进步揭示了在越来越多的NDD中鉴定的可识别的遗传原因，强调了需要实验方法研究缺陷基因的需求和与异常脑发育有关的分子途径。然而，通过有限的获取患者衍生的脑组织的机会，可以预防研究特异性分子缺损及其在人脑功能障碍中的靶向方法。在这种情况下，在过去的十年中，干细胞技术和基因组编辑策略的进步导致了大脑器官的三维（3D）体外模型的产生，使人脑发育的精确阶段具有个性化诊断和治疗方法的目的。最近的进展允许生成神经元和非神经元细胞类型的3D结构，并开发全脑或区域特异性大脑器官，以研究体外关键的脑发育过程，例如神经元细胞的形态发生，迁移和连通性。在这篇综述中，我们总结了脑器官技术领域中的新兴方法学方法及其在剖析一系列小儿脑发育障碍的疾病机制的应用，并特别关注自闭症谱系障碍（ASDS）和癫痫性耐药性。