XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemPKC
引用 Glinkina, KA、Teunisse、AFAS、Gelmi、MC、Vries、J. de、Jager、MJ 和 Jochemsen、AG (2023)。 Mcl-1 和 YAP1/TAZ 联合抑制
葡萄膜黑色素瘤是成人最常见的眼内肿瘤，约占所有黑色素瘤病例的 5%。多达 50% 的葡萄膜黑色素瘤患者会发生转移，并且对大多数常用的抗肿瘤治疗具有耐药性。几乎所有的葡萄膜黑色素瘤都含有 GNAQ 或 GNA11 的激活突变，分别编码 G α q 和 G α 11。这些蛋白质的持续活性会导致多个下游信号通路的失调，包括 PKC、MAPK 和 YAP1/TAZ。虽然 YAP1 信号传导对葡萄膜黑色素瘤增殖的重要性最近已被证实，但对 YAP1 转录辅激活因子 TAZ 的旁系同源物知之甚少；然而，与 YAP1 类似，TAZ 有望成为葡萄膜黑色素瘤的治疗靶点。我们进行了小规模的药物筛选，以发现一种与 YAP1/TAZ 抑制相结合可协同抑制葡萄膜黑色素瘤增殖/存活的化合物。我们发现 YAP1/TAZ 的基因耗竭与 Mcl-1 的结合
o r i g i n a l r e s a r c h使用全面的多指导器模型
背景：迄今为止，具有大量样本量和有关药代动力学引导（PK）剂量的临床结果的结果数据有限。AIM：我们评估了Vanomycin治疗中PK引导的药代动力学咨询服务（PKCS）的药代动力学和临床结果。方法：我们通过回顾性审查了2017年10月至2018年11月具有血清Vanomycin浓度数据的患者的回顾性审查，研究了万古霉素治疗药物监测（TDM）和PKCS的使用。在这些患者中，我们选择了满足我们选择标准的非犯罪成年患者来评估PKC的影响。Target trough attainment rate, time to target attainment, vancomycin-induced nephrotoxicity (VIN), van comycin treatment failure rate, and duration of vancomycin therapy were compared between patients whose dosing was adjusted according to PKCS (PKCS group), and those whose dose was adjusted at the discretion of the attending physician (non-PKCS group).结果：共有280名患者符合VIN分析的选择标准（PKCS，n = 134； non-pkcs，n = 146）。两组之间VIN的发生率相似（PKC，n = 5； non-pkcs，n = 5）;但是，PKCS组的目标达到率更高（75％vs 60％，P = 0.012）。两组之间的目标达成时间相似。进一步的排除产生了112例临床结果评估患者（PKCS，n = 51; non-pkcs，n = 61）。PKCS组的治疗失败率相似，万古霉素治疗的持续时间更长（12 vs 8天，p = 0.008）。结论：在非犯罪患者中，PKCS实现的靶槽增加并不会导致万古霉素治疗衰竭减少，较短的万古霉素治疗或降低了万古霉素治疗中的肾毒性。考虑到目前在万古霉素剂量和监测中付出的过多努力，需要应用针对个性化药代动力学引导的剂量的更有选择的标准。关键字：万古霉素，药代动力学，剂量，治疗药物监测，槽浓度，肾毒性
多巴胺能功能障碍
产妇接触环境有毒物质是其后代神经行为健康的重要危险因素。在我们的研究中，我们研究了母体暴露于氯烷基醚磺酸（Cl- PFESA，商业名称：F-53B）对Zebrafif Sh的后代幼虫的潜在机制的影响。随后将暴露于Cl-Pfesas（0、0.2、2、20和200μg/l）的成年斑马鱼培养了5天。观察到斑马鱼胚胎中较高浓度的Cl-Pfesas，以及在后代幼虫中降低的游泳速度和距离的降低。分子对接分析表明，CL-PFESA可以与脑衍生的神经性因子（BDNF），蛋白激酶C，Alpha，（PKCα），Ca 2+ -ATPase-atPase和Na，Na-na-aTPase形成氢键。分子和生化研究证明CL-PFESA会诱导伴有副作用功能障碍，眼发育缺陷和Ca 2+稳态破坏。一起，我们的结果表明，孕产妇暴露于Cl-Pfesas会导致Ca 2+同源性，多巴胺能功能障碍和眼睛发育缺陷的破坏介导的后代的行为改变。
自由基与糖尿病
摘要：许多研究发现氧化应激或自由基参与糖尿病的进展，在糖尿病期间起着重要作用，包括胰岛素作用受损和并发症发病率增加。本综述基于通过使用 PubMed、Medline、Scopus 等不同网站检测自由基在糖尿病进展中的作用。内皮细胞还含有大量的醛酮还原酶，因此容易增加多元醇途径的激活。此外，大量证据支持以下假设：高血糖或糖尿病会导致血管二酰甘油积聚，随后激活 PKC，从而导致各种心血管缺陷。氧和氮自由基 (ROS/RNS) 水平的升高与脂质过氧化、蛋白质的非酶糖基化和葡萄糖氧化有关，这会导致糖尿病及其并发症。大多数研究表明氧化应激与糖尿病及其与心脏、肝脏、肾脏和眼睛相关的并发症之间存在关联。因此，氧化应激在代谢紊乱，特别是 NIDDM 中似乎更令人担忧。结论是，代谢氧化是胰岛素依赖型和非胰岛素依赖型糖尿病背后的最重要因素。关键词：氧化应激、非胰岛素依赖型糖尿病、自由基、抗氧化剂
G蛋白偶联受体作为胶质母细胞瘤的治疗靶标
图2 G蛋白亚基激活后触发的G蛋白偶联受体的各种信号通路的示意图（A，B和C）。激动剂结合的GPCR在G A亚基上交换GDP，从而触发了G a（S，I，Q，12）从受体和G BC触发。（a）激活的G A S刺激膜相关的酶腺苷酸环化酶（AC），从而增加了ATP - CAMP转换。cAMP充当第二个使蛋白激酶A（PKA）的信使，该蛋白激酶A（PKA）可以磷酸化多个下游靶标。而g a i亚基抑制了交流。（b）激活的G A Q刺激膜结合的磷脂酶C（PLC）至裂解磷脂酰肌醇双磷酸盐（PIP 2）进入第二个使者三磷酸肌醇（IP 3）和二酰基甘油（DAG）。IP 3增加了细胞内钙浓度（Ca 2+），而膜结合的DAG通过将其从细胞质转移到质膜来激活PKC。GPCR激酶（GRK）磷酸化G蛋白独立的配体结合GPCR，以启动B- arrestin的募集并阻止G蛋白偶联。 GPCR-B - 抑制蛋白复合物促进内吞作用，运输配体 - GPCRs对内体进行分类，以回收到质膜或信号和各种细胞过程的信号传导和调节。 用Biorender（biorender.com）准备的数字。GPCR激酶（GRK）磷酸化G蛋白独立的配体结合GPCR，以启动B- arrestin的募集并阻止G蛋白偶联。GPCR-B - 抑制蛋白复合物促进内吞作用，运输配体 - GPCRs对内体进行分类，以回收到质膜或信号和各种细胞过程的信号传导和调节。用Biorender（biorender.com）准备的数字。
使用 Tamarin 对后量子信号协议进行形式化验证
摘要。数十亿人使用 Signal 协议在 Facebook Messenger、Google Messages、Signal、Skype 和 WhatsApp 等应用程序中进行即时通讯。然而，量子计算的进步威胁到该协议基石的安全性：Diffi-Hellman 密钥交换。实际上存在抗性替代方案，称为后量子安全，但用这些新原语替换 Diffi-Hellman 密钥交换需要对相关的安全性证明进行深入修订。虽然当前 Signal 协议的安全性已经通过手写证明和计算机验证的符号分析得到了广泛的研究，但其抗量子变体缺乏符号安全性分析。在这项工作中，我们提出了 Signal 协议后量子变体的第一个符号安全模型。我们的模型专注于 Signal 的两个主要子协议的核心状态机：X3DH 握手和所谓的双棘轮协议。然后，我们利用 Tamarin 证明器的自动证明，使用 PKC'21 中的 Hashimoto-Katsumata-Kwiatkowski-Prest 后量子 Signal 握手和 EUROCRYPT'19 中的 Alwen-Coretti-Dodis KEM 双棘轮实例化，由此产生的后量子 Signal 协议具有与其当前经典对应协议相同的安全属性。
通过硬件/软件共同设计在开源硅平台上核心后加密量的加速
摘要。Quantum加密（PQC）算法目前正在标准化，并且它们的早期实施效率不如成熟的公共密钥密码学（PKC）算法，这些算法从数十年的优化中受益。我们报告了加速数量理论变换（NTT）的努力，这是Kyber（ML-KEM）（ML-KEM）和二硫思军（ML-DSA）PQC算法中最昂贵的原始原始性。我们的目标平台是Opentitan Big Number Accelerator（OTBN），这是第一个开源硅芯片芯片的一部分。我们仅使用现有说明在OTBN组装中实现了Kyber NTT，并确定了其瓶颈。然后，我们对代码进行了重组，以利用Parlelism，并为开源协作处理器定义了其他汇编指令，以实现我们的矢量插入。我们的硬件/软件共同设计方法产生了重大的性能：NTT的运行速度比仅使用OTBN现有说明的基线实现快21.1倍。我们的方法充分利用了并行性的潜力，并最大程度地说明了OTBN的现有能力。我们的一些优化是相当笼统的，可能会成功地应用于其他上下文，包括在其他平台上加速其他算法。
靶向 A-激酶锚定蛋白 12 磷酸化...
摘要 肝星状细胞 (HSC) 向活化状态的转分化会通过释放细胞外基质 (ECM) 成分增强肝纤维化，从而扭曲肝脏结构。由于可用的抗纤维化药物有限，可以考虑针对活化 HSC 的药物干预进行治疗。A-激酶锚定蛋白 12 (AKAP12) 是一种支架蛋白，可将蛋白激酶 A/C (PKA/PKC) 和细胞周期蛋白引导到特定位置，在时空上控制它们的生物学效应。研究表明，AKAP12 的支架功能会因磷酸化而改变。在之前发表的研究中，观察到了 AKAP12 磷酸化与 HSC 活化之间的关联。在这项研究中，我们证明，AKAP12 对内质网 (ER) 驻留胶原蛋白伴侣热休克蛋白 47 (HSP47) 的支架活性受到活化 HSC 中 AKAP12 位点特异性磷酸化的强烈抑制。CRISPR 定向基因编辑 AKAP12 的磷酸化位点可恢复其对 HSP47 的支架，抑制 HSP47 的胶原蛋白成熟功能和 HSC 活化。AKAP12 磷酸化编辑可显著抑制小鼠的纤维化、ER 应激反应、HSC 炎症信号和肝损伤。我们的总体研究结果表明 AKAP12 磷酸化具有促纤维化作用，可能成为肝纤维化治疗干预的靶点。
量化神经元形态和...
图1。关于5-HT2A受体，TRKB受体和神经元形态可塑性关系的四个主要分子假设。A。5HT2A和TRKB受体的分子信号传导。5HT2A受体的激动剂导致GQ介导的PLCβ激活，这通过将PIP2的水解在IP3和DAG分子中引发了2个平行信号级联。IP3诱导Ca 2+释放和CAMK激活，而DAG激活PKC，然后激活ERK激酶，这两个级联反应都会导致基因表达调节。TRKB激活启动了3个主要的平行信号传导级联反应，由PLCγ，ERK和Akt激酶活性和基因调节以及随后的形态变化。可以假设5HT2A活性通过重叠的信号级联（IP3和ERK）（IP3和ERK）或TRKB通过未知途径或BDNF表达和释放而产生类似于TRKB活性的形态变化。迷幻药引起的形态变化的替代假设提出了TRKB受体的直接相互作用和调节。B. BDNF在大鼠胚胎神经元皮质培养物（RTEN）中诱导的TRKB，ERK和AKT磷酸化，从DIV5到Div7。trkb信号在50 ng/ml的BDNF处理后至少48h时可在AKT和ERK信号分子上测量。数据代表来自不同实验板的平均值±95％CI，双向方差分析，Dunnet与车辆响应的多重比较，**** p <0.0001，n = 4。
来自标准模型中配对的动态分散功能加密
摘要。动态分散功能加密（DDFE）。（加密20）表示（多客户）功能加密的强大概括。它允许用户动态加入并贡献私人输入，以单独控制联合功能，而无需信任的权威。最近，Shi和Vanjani（PKC'23）提出了用于掩盖功能内部产品（FH-IP）的第一个多客户功能加密方案，而无需依赖随机的甲壳。毫无意义地，他们的构建仍然需要一个值得信赖的关键权威，因此，打开了一个问题，即标准模型中是否可以存在全面的FH-IP-DDFE。在这项工作中，我们通过引入可更新的伪零共享来回答这个问题，这是一个新颖的概念，它提供了在标准模型中构建安全DDFE计划所需的关键功能和安全性。我们的第二个贡献是一种新颖的证明策略，它在将FH-IP的任何功能加密方案转换为FH-IP-DDFE时可以保持自适应安全性。一起，这两种技术实现了FH-IP-DDFE的模块化构造，该模块化是可抵抗标准模型中自适应消息和关键查询的安全性。此外，我们的伪零共享方案具有很高的用途，可以在标准模型中获得属性加权总和的第一个DDFE，并补充了Agrawal等人最近基于ROM的结构。（加密23）。