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来自2022 NIST快速微生物测试方法（RMTM）研讨会的报告
先进疗法的安全性和质量，包括细胞，基因和组织工程的医疗产品，对于这些产品的成功至关重要。不育保证测试以确认在晚期治疗产品中没有微生物污染对于在患者给药之前确定安全至关重要。迄今为止，基于培养的汇编方法被用作药物无菌测试的黄金标准。然而，对于高级治疗产品，所需的培养期（例如14天或更长时间）与短（例如，2天）产品保质期不相容，并危害了重症患者的医疗保健结果。越来越多地评估替代性快速微生物测试方法，以减少晚期疗法的测试结果周转时间，但尚未广泛采用。在2020年9月，NIST建立了快速微生物测试方法（RMTM）联盟，以满足测量和标准标准（包括参考材料）的需求，以增加对再生医学和先进治疗产品中微生物污染物快速测试的信心。
PRMT5 通过甲基化 KEAP1 和抑制铁死亡降低三阴性乳腺癌的免疫治疗效果
摘要 背景 作为一种新兴的三阴性乳腺癌 (TNBC) 治疗策略，免疫治疗部分通过诱导铁死亡起作用。最近的研究表明，蛋白质精氨酸甲基转移酶 5 (PRMT5) 通过调节肿瘤微环境在多种癌症的免疫治疗中发挥不同作用。然而，PRMT5 在铁死亡过程中的作用，特别是在 TNBC 免疫治疗中的作用尚不清楚。方法 通过 IHC (免疫组织化学) 染色测量 TNBC 中的 PRMT5 表达。为了探索 PRMT5 在铁死亡诱导剂和免疫治疗中的作用，进行了功能实验。使用一组生化分析来发现潜在的机制。结果 PRMT5 促进 TNBC 中的铁死亡抗性，但削弱非 TNBC 中的铁死亡抗性。从机制上看，PRMT5选择性甲基化KEAP1，从而下调NRF2及其下游靶标，这些靶标可分为两类：促铁死亡和抗铁死亡。我们发现，随着NRF2的改变，细胞内亚铁水平可能是决定细胞命运的关键因素。在TNBC细胞中亚铁浓度较高的情况下，PRMT5抑制NRF2/HMOX1通路并减缓亚铁的输入。此外，高PRMT5蛋白水平表明TNBC对免疫疗法具有较强的抵抗力，而PRMT5抑制剂可增强免疫疗法的治疗效果。结论我们的研究结果表明，PRMT5的激活可以调节铁代谢并驱动对铁死亡诱导剂和免疫疗法的抵抗。因此，PRMT5可以作为改变TNBC免疫抗性的靶标。
TNG908，一种脑渗透剂MTA合作PRMT5抑制剂，在临床前胶质母细胞瘤模型中有效
Minjie Zhang*，Alice Tsai*，Kevin M Cottrell，Brian B Haines，Erik Wilker，Heather Dibenedetto，Ron Weitzman，Alan Huang，Charles B Davis，John P Davis，John P Maxwell和Kimberly J Briggs*这些作者均等贡献
TNG462 是一种潜在的同类最佳 MTA 协同 PRMT5 抑制剂，可用于治疗 MTAP 缺失的实体瘤
MTAP 缺失发生在 10-15% 的人类癌症中，这提供了最大的精准肿瘤患者群体之一。MTA 合作 PRMT5 抑制剂利用 PRMT5 抑制和 MTAP 缺失之间已充分表征的合成致死关系。TNG908 是一种临床阶段的 MTA 合作 PRMT5 抑制剂，用于治疗 MTAP 缺失的实体瘤。TNG462 是一种研究阶段的 MTA 合作 PRMT5 抑制剂，具有显著增强的效力、选择性和扩大的靶标覆盖范围，旨在成为 MTAP 缺失癌症患者的最佳治疗方案。在体外，TNG462 对 MTAP 缺失癌细胞系的选择性是同源 MTAP WT 细胞系的 45 倍，并且在大型多样化细胞系组中对 MTAP 缺失癌细胞系具有显着的选择性，与谱系无关。口服 TNG462 可产生剂量依赖性抗肿瘤活性，包括持久的肿瘤消退和代表临床相关组织学的细胞系和患者衍生异种移植模型中的完全反应。临床前数据表明药物相互作用风险低，支持临床联合策略。由于对 MTAP 缺失癌细胞的效力和选择性增强，以及药代动力学特性改善以扩大靶标覆盖范围，TNG462 有可能在 MTAP 缺失实体瘤中发挥比目前正在临床试验中评估的其他 MTA 合作 PRMT5 更广泛和更深的临床活性。
针对线粒体代谢和 RNA 聚合酶 POLRMT 来克服癌症的多药耐药性
临床上，多药耐药（MDR）从根本上影响着肿瘤治疗的预后，这主要是由于膜上通道介导的药物效应增强，从而减少了药物在肿瘤细胞中的积累。如何恢复肿瘤细胞对化疗的敏感性是一个持续而紧迫的临床问题。一种普遍的观点是，肿瘤细胞由于缺氧而转向糖酵解来提供能量。然而，研究表明，线粒体也起着至关重要的作用，例如通过三羧酸（TCA）循环为生物合成提供中间体，并通过氧化磷酸化（OXPHOS）完全分解有机物为细胞提供大量的ATP。在一些肿瘤中发现了高OXPHOS，特别是在癌症干细胞（CSC）中，它们的线粒体质量增加，可能依赖OXPHOS来提供能量。因此，它们对线粒体代谢抑制剂很敏感。鉴于此，我们在开发药物以克服 MDR 时应考虑线粒体代谢，其中线粒体 RNA 聚合酶 (POLRMT) 将成为重点，因为它负责线粒体基因表达。抑制 POLRMT 可以从源头上破坏线粒体代谢，造成能量危机并最终消灭肿瘤细胞。此外，它可能会恢复 MDR 细胞对糖酵解的能量供应，并使其重新对常规化疗敏感。此外，我们讨论了通过靶向 POLRMT 为 MDR 癌症设计新治疗分子的原理和策略。
prmt5和mat2a在mtap/p16骨骼癌症中
发现有选择地利用特定肿瘤抑制剂遗传不活性的目标疗法仍然是一个主要挑战。这说明了CDKN2A / MTAP基因座的普遍缺失，该基因座最初是在大约40年前报告的。RNA干扰和功能性基因组筛查技术的最新出现导致癌细胞中MTAP的乘客缺失发生了隐藏的侧支致死性。尤其是，小分子对II型抗甲基转移酶PRMT5和S-腺苷甲硫代产生的酶MAT2A的抑制作用均为肿瘤患者的治疗方法进行精确的医学方法，其肿瘤的治疗方法是MTAP的巨额损失。在这种情况下，我们重点介绍了MTAP，PRMT5和MAT2A生物学的关键方面，以提供一个概念框架，以在具有MTAP缺失的肿瘤中开发新的治疗策略，并总结为吸毒PRMT5和MAT2A的持续努力。
全基因组 R 环分析确定了 DDX5、XRN2 和 PRMT5 在 DNA/RNA 杂交分辨率中的独特作用
研究表明，DDX5、XRN2 和 PRMT5 可以在少数基因组位点上解析 RNA 聚合酶 II 转录终止位点处的 DNA/RNA 杂合体 (R 环)。在此，我们使用经典的 DNA/RNA 免疫沉淀和高通量测序 (DRIP-seq) 对受 DDX5、XRN2 和 PRMT5 调控的位点进行全基因组 R 环定位。我们在缺乏 DDX5、XRN2 和 PRMT5 的 U2OS 细胞中观察到转录位点处数百到数千个 R 环增益和丢失。R 环增益是位于基因富集区域的高度转录基因的特征，而 R 环丢失则在低密度基因区域观察到。DDX5、XRN2 和 PRMT5 在转录终止位点共享许多 R 环增益位点，这与它们在 RNA 聚合酶 II 转录终止中的协调作用一致。 DDX5 缺失的细胞在转录起始位点附近具有独特的 R 环增益峰，这些峰与 siXRN2 和 siPRMT5 细胞的 R 环增益峰不重叠，表明 DDX5 在转录起始中发挥独立于 XRN2 和 PRMT5 的作用。此外，我们观察到 siDDX5、siXRN2 和 siPRMT5 细胞中基因转录起始位点附近某些位置的累积 R 环导致反义基因间转录。我们的研究结果确定了 DDX5、XRN2 和 PRMT5 在 DNA/RNA 杂交调控中的独特和共同作用。
靶向 CRISPR 筛选确定 PRMT5 为具有合成致死组合靶点
未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者（此版本于 2020 年 5 月 26 日发布。；https://doi.org/10.1101/2020.05.25.112896 doi：bioRxiv preprint
PRMT1 化学发光检测试剂盒
描述：PRMT1 化学发光检测试剂盒旨在测量 PRMT1 活性，用于筛选和分析应用。PRMT1 化学发光检测试剂盒采用方便的形式，8 孔试纸条预涂有组蛋白 H4 肽底物、针对组蛋白 H4 甲基化精氨酸残基的抗体、HRP 标记的二抗、S-腺苷甲硫氨酸、甲基转移酶检测缓冲液和纯化的 PRMT1 酶，可进行 96 种酶反应。PRMT1 化学发光检测试剂盒的关键是一种高度特异性的抗体，可识别组蛋白 H4 甲基化的 R3 残基。使用此试剂盒，只需三个简单的步骤即可检测甲基转移酶。首先，将 S-腺苷甲硫氨酸与含有检测缓冲液和甲基转移酶的样品一起孵育。接下来，添加一抗。最后，用 HRP 标记的二抗处理试纸条，然后添加 ELISA ECL 底物以产生化学发光，然后可以使用化学发光读数仪进行测量。组件：